Tumore al polmone: valutazione geriatrica multidimensionale
Controversies in Genitourinary Tumors
Paziente Anziana con Carcinoma Mammario

Attività e sicurezza di Brigatinib nel cancro del polmone non-a-piccole cellule ALK-riarrangiato e altri tumori maligni


I riarrangiamenti del gene ALK ( chinasi del linfoma anaplastico ) sono driver oncogenici di carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ).
Brigatinib è un inibitore di ALK in fase di sperimentazione, che ha mostrato potente attività preclinica contro ALK mutati resistenti a Crizotinib e altri ALK inibitori.

Uno studio ha valutato Brigatinib nei pazienti con neoplasie avanzate, in particolare tumore NSCLC ALK-riarrangiato.

In uno studio a braccio singolo, in aperto, di fase 1/2, sono stati reclutati pazienti provenienti da 9 ospedali universitari o centri oncologici negli Stati Uniti e in Spagna.
I pazienti eleggibili avevano almeno 18 anni di età e avevano neoplasie avanzate, tra cui tumore NSCLC ALK-riarrangiato, e malattia refrattaria alle terapie disponibili o per la quale non esisteva trattamento curativo.

Nello studio iniziale di fase 1 di dose-escalation ( intensificazione del dosaggio ), i pazienti hanno ricevuto Brigatinib orale alla dose totale giornaliera di 30-300 mg.

L'endpoint primario di fase 1 era il raggiungimento della dose raccomandata di fase 2.
Nella fase di espansione di fase 2, sono stati valutati tre regimi orali una volta al giorno: 90 mg, 180 mg e 180 mg, con un lead-in a 7 giorni a 90 mg; un paziente ha ricevuto 90 mg 2 volte al giorno.

Sono stati arruolati pazienti in fase 2 in 5 coorti: tumore NSCLC ALK-riarrangiato naive all’inibitore di ALK ( coorte 1 ), tumore NSCLC ALK-riarrangiato trattato con Crizotinib ( coorte 2 ), tumore NSCLC EGFR T790M-positivo e resistenza a un precedente inibitore della tirosin-chinasi di EGFR ( coorte 3 ), altri tumori con anomalie nei target di Brigatinib ( coorte 4 ) e tumore NSCLC ALK-riarrangiato naive a Crizotinib o trattato con Crizotinib, con metastasi misurabili, attive, intracraniche del sistema nervoso centrale ( coorte 5 ).

L'endpoint primario di fase 2 era la percentuale di pazienti con risposta obiettiva.
La sicurezza e l'attività di Brigatinib sono state analizzate in tutti i pazienti in entrambe le fasi dello studio che avevano ricevuto almeno una dose di trattamento.

Tra il 2011 e il 2014, sono stati arruolati e trattati 137 pazienti ( 79, 58%, con tumore NSCLC ALK-riarrangiato ).

Le tossicità dose-limitanti osservate durante l’intensificazione del dosaggio comprendevano: aumentati livelli di alanina aminotransferasi ( ALT ) di grado 3 ( 240 mg al giorno ) e dispnea di grado 4 ( 300 mg al giorno ).

Inizialmente è stata scelta una dose di 180 mg una volta al giorno come dose raccomandata di fase 2; tuttavia, sono stati anche valutati due regimi supplementari ( 90 mg una volta al giorno e 180 mg una volta al giorno con un lead-in a 7 giorni a 90 mg ) in fase 2.

Nella coorte 1, 4 pazienti su 4 ( 100% ) hanno presentato una risposta obiettiva, 31 ( 74% ) su 42 nella coorte 2, nessuno ( su 1 ) nella coorte 3, 3 ( 17% ) su 18 nella coorte 4, e 5 ( 83% ) su 6 nella coorte 5.

51 pazienti ( 72% ) su 71 con tumore NSCLC ALK-riarrangiato con precedente trattamento con Crizotinib hanno presentato una risposta obiettiva ( 44 [ 62% ] con risposta oggettiva confermata ).

Tutti gli 8 pazienti naive ( mai-trattati ) a Crizotinib con tumore NSCLC ALK-riarrangiato hanno avuto una risposta oggettiva confermata ( 100% ).

3 ( 50% ) pazienti su 6 nella coorte 5 hanno avuto una risposta intracranica.

I più comuni eventi avversi di grado 3-4 emergenti dal trattamento in tutti i dosaggi sono stati: aumentata concentrazione della lipasi ( 12, 9%, su 137 ), dispnea ( 8, 6% ) e ipertensione ( 7, 5% ).

Eventi avversi gravi emergenti dal trattamento ( escludendo la progressione della neoplasia ) riportati in almeno il 5% di tutti i pazienti sono stati dispnea ( 10, 7% ), polmonite ( 9, 7% ) e ipossia ( 7, 5% ).

16 pazienti ( 12% ) sono morti durante il trattamento o entro 31 giorni dall'ultima dose di Brigatinib, tra cui 8 pazienti deceduti per progressione della neoplasia.

Brigatinib ha mostrato attività clinica promettente e ha un profilo di sicurezza accettabile nei pazienti con tumore del polmone non-a-piccole cellule ALK-riarrangiato trattati con Crizotinib e naive a Crizotinib.
Questi risultati supportano un ulteriore sviluppo come potenziale nuova opzione di trattamento per i pazienti con tumore NSCLC avanzato ALK-riarrangiato.

Uno studio randomizzato di fase 2 in pazienti con tumore NSCLC ALK-riarrangiato resistente a Crizotinib sta prospetticamente valutando la sicurezza e l'efficacia di due regimi esaminati nella fase 2 di questo studio ( 90 mg una volta al giorno e 180 mg una volta al giorno con lead-in a 7 giorni a 90 mg ). ( Xagena2016 )

Gettinger SN et al, Lancet Oncology 2016; 17: 1683-1696

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