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Nivolumab nei pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato: studio CheckMate 040


Per i pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato ( epatocarcinoma ), Sorafenib ( Nexavar ) è l'unico farmaco approvato in tutto il mondo e gli esiti rimangono non-favorevoli.

E' stata valutata la sicurezza e l'efficacia di Nivolumab ( Opdivo ), un inibitore del checkpoint immunitario della proteina 1 di morte cellulare programmata ( PD-1 ), nei pazienti con carcinoma epatico avanzato con o senza epatite virale cronica.

È stato effettuato lo studio di fase 1, CheckMate 040, di aumento graduale del dosaggio e di espansione, non-comparativo, in aperto, di Nivolumab negli adulti a partire da 18 anni con carcinoma epatico avanzato confermato istologicamente con o senza epatite C o B ( HCV o HBV ).
È stato consentito un trattamento precedente con Sorafenib.

Una fase di escalation della dose è stata condotta in 7 ospedali o Centri accademici in 4 Paesi ( USA, Spagna, Hong Kong e Singapore ) e una fase di espansione della dose è stata condotta in altri 39 Centri in 11 Paesi ( Canada, Regno Unito, Germania, Italia, Giappone, Corea del Sud, Taiwan ).

Allo screening, i pazienti ammissibili avevano punteggi Child-Pugh di 7 o meno ( Child-Pugh A o B7 ) per la fase di escalation della dose, e 6 o meno ( Child-Pugh A ) per la fase di espansione della dose e un ECOG performance status di 1 o meno.

I pazienti con infezione da HBV dovevano ricevere una terapia antivirale efficace ( carico virale inferiore a 100 UI/ml ); la terapia antivirale non era necessaria per i pazienti con infezione da HCV.
Sono stati esclusi i pazienti trattati in precedenza con un agente mirato alla co-stimolazione delle cellule T o a vie del checkpoint.

I pazienti hanno ricevuto Nivolumab per via endovenosa 0.1-10 mg/kg ogni 2 settimane nella fase di escalation della dose.
Nivolumab 3 mg/kg è stato somministrato ogni 2 settimane nella fase di espansione della dose a pazienti suddivisi in 4 gruppi: non-trattati o intolleranti a Sorafenib senza epatite virale; in progressione con Sorafenib senza epatite virale; HCV infetti, e HBV infetti.

Gli endpoint primari erano la sicurezza e la tollerabilità per la fase di escalation e il tasso di risposta obiettiva ( criteri RECIST versione 1.1 ) per la fase di espansione.

Tra il 2012 e il 2016 sono stati trattati 262 pazienti ammissibili ( 48 pazienti nella fase di escalation della dose e 214 nella fase di espansione della dose ).
202 su 262 pazienti ( 77% ) hanno completato il trattamento e il follow-up è in corso.

Durante l'escalation della dose, Nivolumab ha mostrato un profilo di sicurezza gestibile, inclusa una tollerabilità accettabile.

In questa fase, 46 su 48 pazienti ( 96% ) hanno interrotto il trattamento, 42 ( 88% ) a causa della progressione della malattia.

L'incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento non è sembrata essere associata alla dose e non è stata raggiunta alcuna dose massima tollerata.

12 su 48 pazienti ( 25% ) hanno presentato eventi avversi di grado 3/4 correlati al trattamento. 3 pazienti ( 6% ) hanno manifestato gravi eventi avversi correlati al trattamento ( pemfigoidi, insufficienza surrenale, disturbi epatici ).

30 su 48 pazienti ( 63% ) nella fase di escalation della dose sono morti ( non è stata determinata una correlazione con la terapia con Nivolumab ).

Nivolumab 3 mg/kg è stato scelto per l'espansione della dose.

Il tasso di risposta obiettiva è stato del 20% nei pazienti trattati con Nivolumab 3 mg/kg nella fase di espansione della dose e 15% nella fase di escalation della dose.

Nivolumab ha presentato un profilo di sicurezza gestibile e non sono stati osservati nuovi segnali nei pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato.
Le risposte obiettive durevoli hanno mostrato il potenziale di Nivolumab per il trattamento del carcinoma epatocellulare avanzato. ( Xagena2017 )

El-Khoueiry AB et al, Lancet 2017; 389: 2492-2502

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