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Blocco di PD-1 in setting neoadiuvante nel cancro del polmone resecabile


Gli anticorpi che bloccano la proteina PD-1 migliorano la sopravvivenza nei pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) in fase avanzata, ma non sono stati testati nel tumore NSCLC resecabile, una condizione in cui sono stati fatti pochi progressi negli ultimi dieci anni.

In uno studio pilota, sono state somministrate due dosi preoperatorie di Nivolumab ( Opdivo ), un inibitore di PD-1, negli adulti con tumore NSCLC in fase precoce ( stadio I, II o IIIA ) non-trattato, chirurgicamente resecabile.

Nivolumab ( alla dose di 3 mg per chilogrammo di peso corporeo ) è stato somministrato per via endovenosa ogni 2 settimane, con un intervento chirurgico pianificato circa 4 settimane dopo la prima dose.

Gli obiettivi principali dello studio erano la sicurezza e la fattibilità. È stata anche valutata la risposta patologica del tumore, l'espressione del ligando PD-L1, il carico mutazionale e le risposte delle cellule T specifiche per il neoantigene associate alla mutazione.

Nivolumab neoadiuvante ha avuto un profilo di effetti collaterali accettabile e non è stato associato a ritardi nella chirurgia.

Dei 21 tumori che sono stati rimossi, 20 sono stati completamente resecati.

Una maggiore risposta patologica si è verificata in 9 su 20 tumori resecati ( 45% ).
Le risposte si sono verificate sia nei tumori PD-L1-positivi che PD-L1-negativi.

C'è stata una correlazione significativa tra la risposta patologica e il carico mutazionale del tumore pretrattamento.

Il numero di cloni di cellule T che sono stati trovati sia nel tumore che nel sangue periferico è aumentato sistematicamente dopo il blocco di PD-1 in 8 dei 9 pazienti valutati.
I cloni di linfociti specifici per il neoantigene, associati a mutazione, provenienti da un tumore primario con una risposta completa alla valutazione patologica, si sono espansi rapidamente nel sangue periferico a 2-4 settimane dopo il trattamento; alcuni di questi cloni non sono stati rilevati prima della somministrazione di Nivolumab.

In conclusione, Nivolumab come neoadiuvante è risultato associato a pochi effetti collaterali, non ha ritardato l'intervento chirurgico e ha indotto una maggiore risposta patologica nel 45% dei tumori resecati.
Il carico mutazionale del tumore è risultato predittivo della risposta patologica al blocco di PD-1.
Il trattamento ha indotto l'espansione di cloni di cellule T specifici per il neoantigene associati alla mutazione nel sangue periferico. ( Xagena2018 )

Forde PM et al, N Engl J Med 2018; 378: 1976-1986

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