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Cabozantinib associato a un maggior beneficio nei pazienti con carcinoma midollare della tiroide con mutazioni di RET e RAS


Una analisi dettagliata dei dati su Cabozantinib ( Cometriq ), un inibitore della chinasi, nel carcinoma midollare della tiroide ha evidenziato che i pazienti con mutazioni di RET e di RAS vanno incontro a un beneficio significativamente superiore rispetto ai pazienti senza queste mutazioni.

Cabozantinib inibisce il recettore tirosin-chinasici RET, così come le chinasi MET e VEGFR2.

Circa il 75% di tutti i casi di tumore midollare della tiroide si verifica in forma sporadica, e di questi, ben il 65% dei pazienti presenta mutazioni somatiche di RET.
Circa il 25% dei casi di carcinoma midollare della tiroide è di tipo ereditario, e di questi, oltre il 95% dei pazienti presenta mutazioni germinali di RET.
L’incidenza di carcinoma midollare, tra i tumori della tiroide, è del 5-8%.

Nello studio di fase III EXAM, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere 140 mg di Cabozantinib una volta al giorno oppure un placebo fino a progressione della malattia.

I pazienti che hanno ricevuto Cabozantinib hanno avuto una sopravvivenza, mediana, libera da progressione di 11.2 mesi rispetto ai 4 mesi del braccio placebo ( hazard ratio, HR=0.28, p inferiore a 0.001 ).

Per determinare come i pazienti con mutazioni di RET potrebbero aver beneficiato del trattamento con Cabozantinib, sono stati sequenziati gli esoni 10, 11 e 13-16 dai campioni di sangue e di tumore; la positività era data dalla presenza di mutazioni in questi esoni.
Sono state considerate solo le mutazioni presenti nelle linee guida 2009 dell’American Thyroid Association.

L'analisi ha rilevato che 169 pazienti erano RET-positivi, 46 pazienti erano RET-negativi, e 115 avevano uno status RET non-noto.
Nei pazienti che erano RET-positivi, la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 60 settimane nel gruppo Cabozantinib contro 20 settimane nei pazienti trattati con placebo ( HR=0.23 ).

Il beneficio riguardo alla sopravvivenza libera da progressione è stato leggermente più pronunciato nei pazienti con RET M918T ( la più comune mutazione di RET ).
I pazienti che presentavano questa mutazione e sono stati trattati con Cabozantinib hanno sperimentato una sopravvivenza mediana libera da progressione di 61 settimane versus 17 settimane nel gruppo placebo ( HR=0.15 ).

Nei pazienti RET-negativi, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nella sopravvivenza nei bracci Cabozantinib o placebo ( 26 vs 23 settimane, rispettivamente ).

Nei pazienti con stato di mutazione RET non-noto, è stato osservato un beneficio nella sopravvivenza libera da progressione, 48 settimane nel braccio Cabozantinib versus 13 settimane nel gruppo placebo ( HR=0.30 ).

I ricercatori hanno cercato potenziali mutazioni di RAS tra i pazienti del braccio stato di RET sconosciuto.
Un totale di 85 pazienti nei gruppi RET-negativi e RET- mutazione sconosciuta sono stati analizzati per mutazioni di RAS; 16 pazienti sono risultati positivi per questa mutazione.

Si ritiene che il beneficio osservato nei pazienti con uno stato di RET- mutazione sconosciuta potrebbe essere dovuto a mutazioni di RET non-individuate o a mutazioni di RAS.

I pazienti con mutazioni di RAS, trattati con Cabozantinib, hanno presentato un significativo beneficio nella sopravvivenza libera da progressione, con i pazienti nel braccio sperimentale che hanno raggiunto una sopravvivenza libera da progressione, mediana, di 47 settimane contro 8 settimane del gruppo placebo ( HR=0.15; p=0.0317 ). ( Xagena2013 )

Fonte: Journal of Clinical Oncology, 2013

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