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Difetti di riparazione del DNA e Olaparib nel cancro alla prostata metastatico


Il tumore alla prostata è una malattia eterogenea, ma i trattamenti attuali non sono basati sulla stratificazione molecolare. Si è ipotizzato che i tumori della prostata metastatici, resistenti alla castrazione con difetti di riparazione del DNA possano rispondere alla inibizione della poli ADP-ribosio polimerasi ( PARP ) con Olaparib ( Lynparza ).

È stato condotto uno studio di fase 2 in cui pazienti con carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione sono stati trattati con compresse di Olaparib alla dose di 400 mg due volte al giorno.

L'endpoint primario era il tasso di risposta, definito come una risposta oggettiva secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.1 ( criteri RECIST ), o come una riduzione di almeno il 50% del livello di antigene prostatico specifico ( PSA ) o una diminuzione confermata nella conta delle cellule tumorali circolanti da 5 o più cellule per 7.5 ml di sangue a meno di 5 cellule per 7.5 ml.

Sono stati arruolati complessivamente 50 pazienti; tutti avevano ricevuto un precedente trattamento con Docetaxel, 49 ( 98% ) avevano ricevuto Abiraterone o Enzalutamide e 29 ( 58% ) avevano ricevuto Cabazitaxel.

16 dei 49 pazienti valutati hanno presentato una risposta ( 33% ), con 12 pazienti che hanno ricevuto il trattamento in studio per più di 6 mesi.

Il sequenziamento di prossima generazione ha identificato delezioni omozigote, mutazioni deleterie, o entrambi nei geni di riparazione del DNA, tra cui BRCA1/2, ATM, i geni dell’anemia di Fanconi e CHEK2 in 16 dei 49 pazienti valutati ( 33% ).

Di questi 16 pazienti, 14 ( 88% ) sono risultati responder a Olaparib, compresi tutti i 7 pazienti con perdita di BRCA2 ( 4 con perdita somatica biallelica e 3 con mutazioni germinali ) e 4 su 5 con aberrazioni ATM.

La specificità della suite di biomarcatori è stata del 94%.

Anemia ( in 10 dei 50 pazienti, 20% ) e affaticamento ( in 6, 2% ) sono stati i più comuni eventi avversi di grado 3 o 4, risultati coerenti con gli studi precedenti che hanno riguardato Olaparib.

In conclusione, il trattamento con l'inibitore di PARP Olaparib nei pazienti in cui i tumori della prostata non rispondevano più ai trattamenti standard e con difetti nei geni di riparazione del DNA ha portato a un alto tasso di risposta. ( Xagena2015 )

Mateo J et al, N Engl J Med 2015; 373: 1697-1708

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