Le alterazioni del gene che codifica per il recettore del fattore di crescita dei fibroblasti ( FGFR ) sono comuni nel carcinoma uroteliale e possono essere associate a una minore sensibilità agli interventi immunitari.
Erdafitinib ( Balversa ), un inibitore della tirosin-chinasi di FGFR1-4, ha mostrato attività antitumorale in modelli preclinici e in uno studio di fase 1 su pazienti con alterazioni di FGFR.
In uno studio di fase 2 in aperto sono stati arruolati pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato e non-resecabile o metastatico con prespecificate alterazioni di FGFR.
Tutti i pazienti avevano una storia di progressione della malattia durante o dopo almeno un ciclo di chemioterapia o entro 12 mesi dopo la chemioterapia neoadiuvante o adiuvante.
È stata consentita la precedente immunoterapia.
Inizialmente sono stati assegnati in modo casuale i pazienti a ricevere Erdafitinib in regime intermittente o continuo nella fase di selezione della dose dello studio.
Sulla base di una analisi provvisoria, la dose iniziale è stata fissata a 8 mg al giorno in un regime continuo ( gruppo di regime selezionato ), prevedendo un incremento della dose guidata farmacodinamicamente a 9 mg.
L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva ( ORR ). Gli endpoint secondari chiave includevano la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), la durata della risposta ( DoR ) e la sopravvivenza globale ( OS ).
In totale 99 pazienti nel gruppo di regime selezionato hanno ricevuto una mediana di cinque cicli di Erdafitinib.
Di questi pazienti, il 43% aveva ricevuto almeno due precedenti cicli di trattamento, il 79% aveva metastasi viscerali e il 53% aveva una clearance della creatinina inferiore a 60 ml al minuto.
Il tasso di risposta confermata alla terapia con Erdafitinib è stato del 40% ( 3% con una risposta completa e 37% con una risposta parziale ).
Tra i 22 pazienti sottoposti a precedente immunoterapia, il tasso di risposta confermato è stato del 59%.
La durata mediana della sopravvivenza libera da progressione è stata di 5.5 mesi e la durata mediana della sopravvivenza globale è stata di 13.8 mesi.
Nel 46% dei pazienti sono stati riportati eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore, gestiti principalmente mediante aggiustamenti della dose; il 13% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi.
L'uso di Erdafitinib è stato associato a una risposta tumorale obiettiva nel 40% dei pazienti precedentemente trattati che presentavano carcinoma uroteliale localmente avanzato e non-resecabile o metastatico con alterazioni di FGFR.
In quasi la metà dei pazienti sono stati riportati eventi avversi di grado 3 o superiore correlati al trattamento. ( Xagena2019 )
Loriot Y et al, N Engl J Med 2019; 381: 338-348
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