Pazienti con melanoma metastatico, il 50% dei quali con mutazione in BRAF, hanno una prognosi infausta.
Selumetinib, un inibitore di MEK1/2, ha mostrato attività antitumorale nei pazienti con melanoma con mutazione in BRAF e in modelli preclinici quando combinato con la chemioterapia.
Lo studio è stato disegnato con l’obiettivo di identificare un segnale di miglioramento di efficacia con la combinazione di Selumetinib e Dacarbazina ( Deticene ), rispetto alla sola Dacarbazina.
Lo studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo e di fase 2 ha valutato Selumetinib più Dacarbazina versus placebo più Dacarbazina come trattamento di prima linea in pazienti di età superiore a 18 anni con melanoma cutaneo o di origine primaria sconosciuta, avanzato, con mutazione in BRAF e confermato a livello istologico o citologico.
I pazienti sono stati assegnati in maniera casuale e in un rapporto 1:1 ad assumere per via orale Selumetinib ( 75 mg 2 volte al giorno in un ciclo di 21 giorni ) oppure placebo; tutti i pazienti hanno ricevuto per via intravenosa Dacarbazina ( 1000 mg/m2 al giorno 1 di un ciclo di 21 giorni ).
L’endpoint primario era la sopravvivenza generale analizzata per intention-to-treat.
Nel periodo 2009-2010, 91 pazienti sono stati assegnati in maniera casuale a ricevere Dacarbazina in combinazione con Selumetinib ( n=45 ) oppure placebo ( n=46 ).
La sopravvivenza generale non ha mostrato differenze significative tra i gruppi ( mediana 13.9 mesi nel gruppo Selumetinib più Dacarbazina, e 10.5 mesi nel gruppo placebo più Dacarbazina; hazard ratio [ HR ] 0.93, p a una coda=0.39 ).
Tuttavia, la sopravvivenza libera da progressione è migliorata significativamente nel gruppo Selumetinib più Dacarbazina versus il gruppo placebo più Dacarbazina ( HR=0.63, p a una coda=0.021 ), con una mediana di 5.6 mesi versus 3.0 mesi, rispettivamente.
I più frequenti eventi avversi hanno incluso nausea ( 64% nel gruppo Selumetinib vs 56% nel gruppo placebo ), dermatite acneiforme ( 52% vs 2% ), diarrea ( 48% vs 29% ), vomito ( 48% vs 33% ) ed edema periferico ( 43%vs 7% ).
Il più comune evento avverso di grado 3-4 è stata la neutropenia ( 14% nel gruppo Selumetinib più Dacarbazina vs 9% nel gruppo placebo più Dacarbazina ).
In conclusione, la combinazione Selumetinib più Dacarbazina ha mostrato attività clinica nei pazienti con melanoma cutaneo o di origine primaria sconosciuta con mutazioni in BRAF, che si è tradotta in un significativo beneficio di sopravvivenza libera da progressione rispetto a placebo più Dacarbazina, benché non siano state osservati cambiamenti significativi nella sopravvivenza generale.
La tollerabilità di tale combinazione è risultata generalmente in linea con i profili di sicurezza della monoterapia. ( Xagena2013 )
Robert C et al, Lancet Oncol 2013; 14: 733-740
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