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Vandetanib durante e dopo la radioterapia in bambini con glioma pontino intrinseco diffuso


Uno studio ha valutato la sicurezza, la massima dose tollerata, la farmacocinetica e la farmacodinamica di Vandetanib ( Zactima ), un inibitore orale di VEGFR2 ( recettore 2 del fattore di crescita vascolare endoteliale ) e di EGFR ( recettore del fattore di crescita epiteliale ), somministrato una volta al giorno e dopo radioterapia in bambini con nuova diagnosi di glioma pontino diffuso intrinseco.

La radioterapia è stata somministrata come frazioni da 1.8 Gy ( dose cumulativa totale di 54 Gy ), mentre Vandetanib è stato somministrato contemporaneamente alla radioterapia per un massimo di 2 anni.
Le tossicità dose-limitanti sono state valutate durante le prime 6 settimane di terapia e studi farmacocinetici sono stati ottenuti per tutti i pazienti.
A 21 pazienti sono stati somministrati 50 ( n=3 ), 65 ( n=3 ), 85 ( n=3 ), 110 ( n=6 ) e 145 mg/m(2) ( n=6 ) di Vandetanib.

Solo un paziente ha sviluppato tossicità dose-limitante ( diarrea di grado 3 ) al livello di dosaggio 5.

Una coorte estesa di pazienti è stata trattata ai livelli di dosaggio 4 ( n=10 ) e 5 ( n=4 ); 2 pazienti hanno sviluppato ipertensione di grado 4 e sindrome encefalopatica posteriore reversibile benché stessero ricevendo alte dosi di Desametasone.

Nonostante una significativa variabilità tra i pazienti, l'esposizione a Vandetanib è aumentata con livelli di dosaggio più alti.

L'analisi di VEGF prima e durante la terapia ha mostrato che i pazienti con livelli più elevati di VEGF prima della terapia avevano una maggiore sopravvivenza libera da progressione ( P=0.022 ), mentre quelli con aumento di VEGF durante il trattamento avevano una minore sopravvivenza libera da malattia ( P=0.0015 ).

La fosforilazione di VEGFR2 è risultata inibita al giorno 8 o 29 di terapia, rispetto al basale ( P=0.039 ).

In conclusione, la dose raccomandata di fase II di Vandetanib nei bambini è di 145 mg/m(2) al giorno.
E’ richiesto uno stretto monitoraggio e la gestione dell'ipertensione, in particolare per i pazienti trattati con corticosteroidi. ( Xagena2010 )

Broniscer A et al, J Clin Oncol 2010; 28: 4762-4768


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