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Dabrafenib più Trametinib nei pazienti precedentemente trattati con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule metastatico con mutazione BRAF V600E


Le mutazioni BRAF agiscono come un driver oncogeno attraverso la via MAPK nel carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ).
L’inibizione di BRAF ha dimostrato attività antitumorale nei pazienti con tumore al polmone non-a-piccole cellule con mutazione BRAF V600E.

La doppia inibizione della via MAPK con inibitori di BRAF e di MEK per il tumore polmonare non-a-piccole cellule con mutazione BRAF V600E potrebbe migliorare l'efficacia rispetto alla monoterapia con inibitore di BRAF sulla base delle osservazioni nel melanoma con mutazione BRAF V600.

Uno studio ha valutato l'attività antitumorale e la sicurezza di Dabrafenib ( Tafinlar ) più Trametinib ( Mekinist ) nei pazienti con tumore NSCLC e mutazione di BRAF V600E.

In uno studio di fase 2, multicentrico, non-randomizzato, in aperto, sono stati arruolati pazienti adulti di età uguale o superiore a 18 anni con tumore del polmone non-a-piccole cellule e mutazione BRAF V600E pre-trattato metastatico di stadio IV che avevano documentata progressione del tumore dopo almeno una precedente chemioterapia a base di Platino e avevano subito non più di tre precedenti terapie antitumorali sistemiche.

I pazienti con precedente trattamento con inibitore di BRAF o di MEK non sono stati arruolati.
I pazienti con metastasi cerebrali sono stati ammessi solo se le lesioni erano asintomatiche, non-trattate ( o stabili per più di 3 settimane dopo terapia locale se trattate ), e misuravano meno di 1 cm.

I pazienti arruolati hanno ricevuto Dabrafenib orale ( 150 mg due volte al giorno ) più Trametinib orale ( 2 mg una volta al giorno ) in cicli di 21 giorni fino a progressione della malattia, eventi avversi inaccettabili, ritiro del consenso, o morte.

L'endpoint primario era la risposta complessiva, valutata per intention-to-treat nella popolazione per protocollo ( pazienti che avevano ricevuto un trattamento di seconda linea o successivo ); anche la sicurezza è stata valutata in questa popolazione ed è stata valutata almeno una volta ogni 3 settimane, con eventi avversi, valori di laboratorio, e segni vitali classificati secondo CTCAE versione 4.0.

Lo studio è in corso.

Tra il 2013 e il 2015, 59 pazienti provenienti da 30 Centri in 9 Paesi in Nord America, Europa e Asia hanno soddisfatto i criteri di ammissibilità.
Sono stati esclusi 2 pazienti che erano stati trattati in precedenza a causa della deviazione dal protocollo; in tal modo, sono stati arruolati 57 pazienti eleggibili.

36 pazienti ( 63.2% ) hanno raggiunto una risposta globale.

Eventi avversi gravi sono stati segnalati in 32 ( 56% ) dei 57 pazienti e hanno compreso piressia in 9 ( 16% ), anemia in 3 ( 5% ), stato confusionale in 2 ( 4% ), diminuzione dell'appetito in 2 ( 4% ), emottisi in 2 ( 4% ), ipercalcemia in 2 ( 4% ), nausea in 2 ( 4% ) e carcinoma cutaneo a cellule squamose in 2 ( 4% ).

I più comuni eventi avversi di grado 3-4 sono stati neutropenia in 5 pazienti ( 9% ), iponatriemia in 4 ( 7% ) e anemia in 3 ( 5% ).
4 pazienti sono morti durante lo studio per eventi avversi fatali giudicati non-correlati al trattamento ( uno per emorragia retroperitoneale, uno per emorragia subaracnoidea, uno per distress respiratorio e uno per progressione della malattia più grave della progressione tipica ).

La combinazione Dabrafenib e Trametinib potrebbe rappresentare una nuova terapia mirata con una robusta attività antitumorale e un profilo di sicurezza gestibile nei pazienti con tumore del polmone non-a-piccole cellule con mutazione BRAF V600E. ( Xagena2016 )

Planchard D et al, Lancet 2016; 17: 984-993

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