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Effetto della Simvastatina sulla resistenza a Cetuximab nel carcinoma colorettale umano con mutazioni in KRAS


Pazienti con carcinoma colorettale metastatico con mutazioni nel gene KRAS v-Ki-ras2 sono resistenti al trattamento con Cetuximab ( Erbitux ), un anticorpo monoclonale che ha come bersaglio il recettore del fattore di crescita dell’epidermide ( EGFR ).

Le statine hanno mostrato attività antitumorale, ma non è chiaro se la Simvastatina ( Zocor ) possa revertire la resistenza a Cetuximab nel carcinoma colorettale mutato in KRAS.

Linee cellulari di carcinoma colorettale umano con mutazioni in KRAS ( LS153, LS174T, DLD1, LoVo, SW403, SW480, SNU175 e LS1034 ) o con mutazioni in BRAF ( DiFi, SW48, HT29 e RKO ) sono state utilizzate per valutare l’effetto di Cetuximab, Simvastatina e di Cetuximab più Simvastatina su proliferazione cellulare e apoptosi in vitro.

Poiché i mutanti BRAF(V600E) potrebbero essere responsabili della resistenza a Cetuximab in cellule KRAS wild-type, è stata misurata la crescita di xeno-tumori originati da cellule mutate in KRAS e mutate in BRAF in topi trattati con Cetuximab da solo o associato alla Simvastatina ( n=5 topi per gruppo di trattamento ).

L’aggiunta di Simvastatina ( 0.2 microM ) a Cetuximab ( 0.03-1.0 microM ) ha ridotto la proliferazione cellulare delle cellule di carcinoma colorettale con mutazioni in KRAS ( P inferiore a 0.001 ), ma non di quelle con mutazioni in BRAF in vitro.

Il trattamento di cellule con mutazioni in KRAS con Simvastatina ha ridotto l’attività di BRAF e ha indotto apoptosi.

Il trattamento con Cetuximab e Simvastatina ha ridotto la crescita di xeno-tumori originati da cellule con mutazioni in KRAS rispetto a Cetuximab da solo ( per tumori originati da cellule DLD1, Cetuximab vs Cetuximab più Simvastatina, volume tumorale medio: 49.4 vs 20.2 cm3, differenza media: 29.2 cm3, P inferiore a 0.001 ).

Il trattamento con Cetuximab da solo o in combinazione con Simvastatina non ha avuto effetto sulla crescita di tumori con mutazione in BRAF.

In conclusione, il trattamento con Simvastatina potrebbe permettere di superare la resistenza a Cetuximab in cellule tumorali di colon con mutazioni in KRAS modulando l’attività di BRAF e inducendo apoptosi. ( Xagena2011 )

Lee J et al, J Natl Cancer Inst 2011; 103: 674-688


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