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Effetto di mutazioni in KRAS, BRAF, NRAS e PIK3CA sull'efficacia di Cetuximab più chemioterapia nel carcinoma colorettale refrattario alla chemioterapia


In seguito alla scoperta che KRAS mutato è associato a resistenza ad anticorpi anti-EGFR ( recettore del fattore di crescita dell’epidermide), i tumori dei pazienti con carcinoma colorettale metastatico vengono oggi analizzati per 7 mutazioni di KRAS prima di ricevere Cetuximab ( Erbitux ) o Panitumumab ( Vectibix ).

Tuttavia, la maggior parte dei pazienti con tumori KRAS wild-type ( gene non-mutato ) non-rispondono.

È stato studiato l’effetto di altre mutazioni sull’efficacia di Cetuximab nella più ampia coorte finora analizzata di pazienti con tumore colorettale metastatico refrattario a chemioterapia trattato con Cetuximab più chemioterapia nell’era precedente all’analisi di mutazioni di KRAS.

In totale, 1022 campioni di DNA tumorale ( 73 da tessuti freschi congelati e 949 da tessuti fissati in formalina e inclusi in paraffina ) da pazienti trattati con Cetuximab tra il 2001 e il 2008 sono stati raccolti in 11 Centri di 7 Paesi europei.

Sono stati inclusi nell’analisi di frequenza di mutazione i 773 campioni di tumore primario con sufficiente qualità di DNA ed è stata portata a termine l’analisi genotipica con spettrometria di massa dei campioni tumorali per KRAS, BRAF, NRAS e PIK3CA.

Sono stati presi in esame la risposta obiettiva, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza generale in sottogruppi definiti dal punto di vista molecolare dei 649 pazienti refrattari a chemioterapia trattati con Cetuximab più chemioterapia.

Il 40.0% dei tumori erano portatori di mutazione nel gene KRAS, il 14.5% invece presentava una mutazione in PIK3CA ( il 68.5% delle quali posizionate nell’esone 9 e il 20.4% nell’esone 20 ), il 4.7% una mutazione in BRAF e il 2.6% in NRAS.

I tumori con mutazioni in KRAS non hanno tratto beneficio rispetto a quelli wild-type, con un tasso di risposta del 6.7% versus 35.8% ( odds ratio [ OR ] 0.13; p inferiore a 0.0001 ), una sopravvivenza mediana libera da progressione di 12 settimane versus 24 settimane ( hazard ratio [ HR ] 1.98; p inferiore a 0.0001 ) e una sopravvivenza mediana generale di 32 settimane versus 50 settimane ( 1.75; p inferiore a 0.0001 ).

Nel caso di tumori con KRAS wild type, i portatori di mutazioni in BRAF e NRAS hanno mostrato un tasso di risposta significativamente più basso rispetto a quelli con BRAF e NRAS wild type, con un tasso di risposta dell’8.3% nei portatori di mutazioni in BRAF versus 38.0% nei BRAF wild type ( OR=0.15; p=0.0012 ) e 7.7% nei portatori di mutazioni in NRAS versus 38.1% nei NRAS wild type ( OR=0.14; p=0.013 ).

Mutazioni nell’esone 9 di PIK3CA non hanno mostrato effetto, mentre quelle nell’esone 20 sono risultate associate a un peggior esito rispetto a quelle correlate ai campioni wild type, con un tasso di risposta di 0.0% versus 36.8% ( OR=0.00; p=0.029 ), una sopravvivenza mediana libera da progressione di 11.5 settimane versus 24 settimane ( HR=2.52; p=0.013 ) e una sopravvivenza generale mediana di 34 settimane versus 51 settimane ( HR=3.29; p=0.0057 ).

Ulteriori analisi hanno confermato che, se KRAS non è mutato, la valutazione di mutazioni in BRAF, NRAS ed esone 20 di PIK3CA ( in questo ordine ) forniscono informazioni aggiuntive sull’esito.

I tassi di risposta obiettiva in queste serie sono stati del 24.4% nella popolazione non-selezionata, 36.3% nella popolazione selezionata per KRAS wild-type e 41.2% in quella con KRAS, BRAF, NRAS ed esone 20 di PIK3CA wild-type.

In conclusione, pur confermando l’effetto negativo delle mutazioni di KRAS sull’esito dopo Cetuximab, i dati hanno dimostrato che mutazioni in BRAF, NRAS ed esone 20 di PIK3CA sono significativamente associate a un basso tasso di risposta.
I tassi di risposta obiettiva potrebbero essere migliorati con analisi genotipiche aggiuntive delle mutazioni di BRAF, NRAS ed esone 20 di PIK3CA in una popolazione con KRAS wild-type. ( Xagena2010 )

De Roock W et al, Lancet Oncol 2010;11: 753-762



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