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Efficacia di Nivolumab più Ipilimumab come prima linea nel carcinoma polmonare non-a-piccole cellule, con o senza chemioterapia


La terapia di prima linea del carcinoma al polmone non-a-piccole cellule ( NSCLC ) in fase avanzata nei pazienti i cui tumori non presentano alterazioni di EGFR o ALK rappresenta una importante sfida.
L'impiego della combinazione Nivolumab ( Opdivo ) più Ipilimumab ( Yervoy ) oppure di Nivolumab + Ipilimumab + 2 cicli di chemioterapia, come terapia di prima linea per il carcinoma NSCLC avanzato ha il supporto di due diversi studi, CheckMate 227 e CheckMate 9LA.

Il follow-up di CheckMate 227 a 3 anni ha mostrato che la combinazione Nivolumab e Ipilimumab ha prolungato la sopravvivenza globale ( OS ) rispetto alla sola chemioterapia nei pazienti con tumori PD-L1-positivi ( 1% o maggiore ).
Una analisi esplorativa ha anche dimostrato una migliore sopravvivenza globale con la combinazione di immunoterapia nei pazienti con tumori PD-L1-negativi ( inferiore a 1% ).

CheckMate 9LA, con circa 12 mesi di follow-up, ha mostrato una differenza di sopravvivenza a favore di Nivolumab + Ipilimumab + chemioterapia limitata ( 2 cicli ) rispetto a 4 cicli di chemioterapia come terapia di prima linea del carcinoma NSCLC.
Il beneficio di sopravvivenza è stato osservato sia nei pazienti PD-L1-positivi sia in quelli PD-L1-negativi.

Studio CheckMate 227

L'analisi aggiornata a 3 anni dello studio CheckMate 227 ha mostrato che la combinazione di Nivolumab e Ipilimumab come terapia di prima linea ha continuato a fornire benefici duraturi e a lungo termine rispetto alla chemioterapia per carcinoma NSCLC avanzato indipendentemente dall'espressione di PD-L1.
Più di un terzo di tutti i pazienti con una risposta al trattamento a base di Nivolumab e Ipilimumab ha mantenuto la risposta a 3 anni con la combinazione immunoterapica, rispetto a meno del 5% con la sola chemioterapia.

La combinazione di Nivolumab più Ipilimumab ha presentato una sopravvivenza globale a 3 anni superiore al 70% per i pazienti che hanno ottenuto una risposta completa o parziale entro 6 mesi di terapia con malattia con espressione di PD-L1 maggiore o uguale a 1%, e superiore all'80% con PD-L1 minore di 1% in una analisi esplorativa di sopravvivenza globale.

CheckMate 227 consiste di due parti: la parte 1a ha confrontato la combinazione Nivolumab più Ipilimumab versus chemioterapia versus Nivolumab in una randomizzazione 1:1:1 nel carcinoma polmonare non-a-piccole cellule con espressione di PD-L1 maggiore di 1% ( n = 583 ); e la parte 1b ha assegnato in modo casuale i pazienti con tumori con espressione di PD-L1 minore di 1% ( n = 583 ) a Nivolumab più Ipilimumab versus Nivolumab più chemioterapia versus sola chemioterapia.
Al basale, tutti i pazienti non erano stati trattati per malattia metastatica.
Sono stati esclusi i pazienti con metastasi cerebrali.
Le due parti dello studio sono state equamente bilanciate tra PD-L1 maggiore o uguale a 1% ( 68% ) e PD-L1 minore di 1% ( 32% ).
L'età media era di 64 anni.

La sopravvivenza globale a 3 anni è stata del 33% per Nivolumab più Ipilimumab contro il 22% della chemioterapia nel gruppo PD-L1-positivo.
La sopravvivenza globale mediana è stata di 17.1 mesi per la combinazione Nivolumab più Ipilimumab versus 14.9 mesi con chemioterapia.
L'hazard ratio ( HR ) è rimasto invariato rispetto al report pubblicato, rappresentando una riduzione del 21% della mortalità per la combinazione immunoterapica.
La sopravvivenza a 3 anni con Nivolumab è stata del 29% e la sopravvivenza mediana complessiva di 15.7 mesi.

La sopravvivenza a 3 anni nei pazienti con PD-L1 inferiore a 1% è stata del 34% per Nivolumab più Ipilimumab versus 20% per Nivolumab più chemioterapia versus 23% con la sola chemioterapia.
La sopravvivenza globale mediana per l'associazione è stata di 17.2 mesi rispetto a 12.2 mesi per la sola chemioterapia, con una riduzione del 36% nella mortalità a favore del gruppo di pazienti trattati con Nivolumab e Ipilimumab.

I risultati di sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) hanno anche favorito la combinazione di Nivolumab più Ipilimumab in entrambi i gruppi PD-L1.
Nel gruppo PD-L1 maggiore o uguale a 1%, la sopravvivenza libera da progressione a 3 anni è stata del 18% per Nivolumab più Ipilimumab, del 12% per Nivolumab e del 4% per la sola chemioterapia.
La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata rispettivamente di 5.2 mesi, 4.2 mesi e 5.6 mesi.

Nel gruppo con PD-L1 minore di 1%, la sopravvivenza libera da progressione a 3 anni è stata del 13% con Nivolumab più Ipilimumab, 8% con Nivolumab più chemioterapia e 2% con la sola chemioterapia.
La sopravvivenza libera da progressione mediana è stata rispettivamente di 5.1 mesi, 5.6 mesi e 4.7 mesi.

Nei pazienti positivi a PD-L1, il 38% ha mantenuto la risposta a 3 anni contro il 4% nel braccio chemioterapico.
La durata mediana della risposta è stata di 23.2 mesi rispetto a 6.7 mesi, rispettivamente.

Nel gruppo PD-L1 inferiore a 1%, il 44% ha mantenuto la risposta a 3 anni con Nivolumab più Ipilimumab rispetto allo 0% del gruppo chemioterapico.
La durata mediana della risposta è stata di 18 mesi contro 4.8 mesi con la chemioterapia.

Un'analisi landmark ha mostrato che i pazienti che hanno ottenuto una risposta completa o parziale avevano una sopravvivenza globale più lunga in entrambi i gruppi.
L'analisi ha escluso i pazienti deceduti entro 6 mesi dall'inizio del trattamento.

Con un follow-up minimo di 36.3 mesi, la sicurezza era simile a quella dei risultati precedentemente pubblicati di CheckMate 227.
Le interruzioni del trattamento sono state del 12% con Nivolumab più Ipilimumab rispetto al 9% con la sola chemioterapia.
Gli eventi avversi immuno-correlati sono stati segnalati più frequentemente durante i primi 6 mesi di trattamento e, una volta superato quel periodo, i tassi di eventi autoimmuni erano bassi.

Studio CheckMate 9LA

Il follow-up a 1 anno di CheckMate 9LA ha confermato l'ipotesi che l'aggiunta di chemioterapia limitata ( 2 cicli ), a Nivolumab più Ipilimumab avrebbe fornito un rapido controllo della malattia, basandosi sulla sopravvivenza globale duratura osservata con questa combinazione in diversi studi.

In CheckMate 9LA i 790 pazienti senza mutazioni EGFR o ALK sono stati assegnati a Nivolumab più Ipilimumab più 2 cicli di chemioterapia contro 4 cicli di chemioterapia ( braccio di controllo ).
I partecipanti non sono stati selezionati per l'espressione di PD-L1 e sono stati stratificati per l'espressione di PD-L1, il genere e l'istologia.
Al basale, il 30% presentava istologia squamosa e il 40% era PD-L1-negativo.

L'analisi intermedia della sopravvivenza globale ha confermato la superiorità di Nivolumab + Ipilimumab più chemioterapia.
Le curve di sopravvivenza si sono separate presto e non si sono incrociate.

CheckMate 9LA ha raggiunto l'endpoint primario in una analisi intermedia pianificata. Nivolumab più Ipilimumab più due cicli di chemioterapia hanno portato a un miglioramento clinicamente significativo in tutti gli endpoint di efficacia, e questo è risultato aumentato con un follow-up più lungo.
I benefici di questo regime erano coerenti in tutte le istologie e tutti i livelli di PD-L1, senza nuovi segnali di sicurezza.

Nivolumab / Ipilimumab più la chemioterapia limitata sono risultati associati a una sopravvivenza globale mediana di 14.1 mesi contro 10.7 mesi per la sola chemioterapia, un miglioramento del 21% a favore del braccio di combinazione ( P = 0.0006 ).
Anche la sopravvivenza libera da progressione ha favorito il braccio combinato.

Con un ulteriore follow-up di 4 mesi, la sopravvivenza globale mediana è stata rispettivamente di 15.6 contro 10.9 mesi, un miglioramento del 34%, e la sopravvivenza complessiva a 1 anno è stata del 63% contro il 47%.
Alla progressione della malattia, il 34% dei pazienti nel braccio chemioterapico è stato trattato successivamente con immunoterapia.

Il beneficio di sopravvivenza è stato osservato nella maggior parte dei sottogruppi prespecificati, comprese diverse istologie e presenza o assenza di metastasi cerebrali.
Inoltre, il beneficio di sopravvivenza era indipendente dal livello di espressione di PD-L1, e simile nei pazienti PD-L1-positivi e PD-L1-negativi.

I tassi di risposta complessivi, i tassi di controllo della malattia e la durata dei tassi di risposta erano tutti più elevati nei pazienti trattati con Nivolumab + Ipilimumab + chemioterapia limitata rispetto alla sola chemioterapia.

Il tasso di eventi avversi correlati al trattamento di grado 3-4 è stato del 47% con la combinazione immuno-chemioterapica 2 cicli contro il 38% con solo chemioterapia 4 cicli.
Il tasso di interruzione a causa di eventi avversi è stato del 16% contro il 5%, rispettivamente.
Sono stati segnalati eventi avversi gravi, rispettivamente, nel 25% e nel 15%.

Gli eventi avversi più frequenti correlati al trattamento nel braccio sperimentale sono stati: nausea, anemia, astenia e diarrea.
Gli eventi avversi associati alla chemioterapia erano meno frequenti nel braccio chemioterapia limitata rispetto a 4 cicli di chemioterapia.
La maggior parte degli eventi avversi immuno-correlati sono stati da lievi a moderati, con una maggiore incidenza di tossicità cutanea, seguita da effetti endocrini. ( Xagena2020 )

Fonte: ASCO Virtual Meeting, 2020

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