I trattamenti combinati di immunoterapia possono migliorare gli esiti dei pazienti. Epacadostat, un inibitore selettivo IDO1 e Pembrolizumab ( Keytruda ), un inibitore PD-1, hanno mostrato una promettente attività antitumorale nello studio di fase 1-2 ECHO-202 / KEYNOTE-037 nel melanoma avanzato.
In questo studio, sono state confrontate la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale nei pazienti con melanoma in stadio III o IV non-resecabile che ricevevano Epacadostat più Pembrolizumab rispetto a placebo più Pembrolizumab.
In questo studio di fase 3, internazionale, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, i partecipanti idonei avevano almeno 18 anni di età, melanoma in stadio III o IV non-resecabile, precedentemente non-trattato con inibitori del checkpoint PD-1 o PD-L1, un ECOG performance status pari a 0 o 1 e presentavano uno stato mutante noto BRAF V600 o avevano acconsentito al test di mutazione BRAF V600 durante lo screening.
I pazienti sono stati stratificati in base all'espressione di PD-L1 e stato di mutazione BRAF V600 e sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Epacadostat 100 mg per via orale due volte al giorno più Pembrolizumab 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane oppure placebo più Pembrolizumab per un massimo di 2 anni.
Gli endpoint primari erano la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e la sopravvivenza globale ( OS ) nella popolazione intention-to-treat.
La popolazione dell'analisi di sicurezza includeva pazienti assegnati in modo casuale che avevano ricevuto almeno una dose di trattamento in studio.
Lo studio è stato interrotto dopo la seconda analisi intermedia; il follow-up per la sicurezza è in corso.
Tra il 2016 e il 2017, 928 pazienti sono stati sottoposti a screening e 706 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Epacadostat più Pembrolizumab ( n=354 ) oppure placebo più Pembrolizumab ( n=352 ).
Il follow-up mediano è stato di 12.4 mesi.
Non sono state riscontrate differenze significative tra i gruppi di trattamento per la sopravvivenza libera da progressione ( mediana 4.7 mesi per Epacadostat più Pembrolizumab versus 4.9 mesi per placebo più Pembrolizumab; hazard ratio HR 1.00; P unilaterale=0.52 ) o sopravvivenza globale ( mediana non-raggiunta in nessuno dei due gruppi; Epacadostat più Pembrolizumab vs placebo più Pembrolizumab: HR 1.13; P unilaterale=0.81 ).
L'evento avverso più comune correlato al trattamento di grado 3 o superiore è stato l'aumento della lipasi, che si è verificato in 14 ( 4% ) su 353 pazienti trattati con Epacadostat più Pembrolizumab e 11 su 352 pazienti ( 3% ) trattati con placebo più Pembrolizumab.
Sono stati segnalati eventi avversi gravi correlati al trattamento in 37 su 353 pazienti ( 10% ) trattati con Epacadostat più Pembrolizumab e 32 pazienti su 352 ( 9% ) trattati con placebo più Pembrolizumab.
Non ci sono stati decessi correlati al trattamento in entrambi i gruppi di trattamento.
Epacadostat 100 mg due volte al giorno più Pembrolizumab non ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione o la sopravvivenza globale rispetto al placebo più Pembrolizumab nei pazienti con melanoma non-resecabile o metastatico.
L'utilità dell'inibizione IDO1 come strategia per migliorare l'attività terapeutica anti-PD-1 nel tumore rimane incerta. ( Xagena2019 )
Long GV et al, Lancet Oncology 2019; 20: 1083-1097
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