L’enzima indoleamina 2.3-diossigenasi-1 ( IDO1 ) catalizza la degradazione del triptofano in N-formil-chinurenina.
IDO1 è iperespresso in molti tumori solidi, e può promuovere la fuga delle cellule tumorali dal sistema di immunosorveglianza.
Uno studio di fase 1, il primo sull’uomo, ha valutato la dose massima tollerata, la sicurezza, la farmacocinetica, la farmacodinamica, e l'attività antitumorale di Epacadostat, un potente e selettivo inibitore di IDO1.
Cinquanta-due pazienti con tumori solidi in fase avanzata sono stati trattati con Epacadostat ( 50 mg una volta al giorno o 50, 100, 300, 400, 500, 600 o 700 mg due volte al giorno [ BID ] ) a dosaggi crescenti, e valutati in cicli di 28 giorni.
Il trattamento è stato continuato fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.
Una tossicità dose-limitante si è verificata alla dose di 300 mg BID ( grado 3, polmonite da radiazione ); un'altra tossicità dose-limitante si è verificata a 400 mg BID ( grado 3, stanchezza ).
Gli eventi avversi più comuni, che hanno interessato più del 20% dei pazienti, sono stati affaticamento, nausea, riduzione dell'appetito, vomito, stipsi, dolore addominale, diarrea, dispnea, dolore alla schiena, e tosse.
Il trattamento ha prodotto una significativa riduzione dose-dipendente dei livelli plasmatici di chinurenina e del rapporto triptofano / chinurenina a livello plasmatico a tutti i dosaggi e in tutti i pazienti.
Cambiamenti vicino ai massimali sono stati osservati a dosi maggiori o uguali a 100 mg BID con più del 80% al 90% di inibizione di IDO1 raggiunti durante il periodo di somministrazione.
Anche se non sono state rilevate risposte obiettive, è stata osservata malattia stabile della durata maggiore o uguale a 16 settimane in 7 su 52 pazienti.
In conclusione, Epacadostat è risultato generalmente ben tollerato, ha normalizzato i livelli di chinurenina, e ha prodotto inibizione massima dell’attività di IDO1 a dosi superiori a 100 mg BID. ( Xagena2017 )
Beatty GL et al, Clin Cancer Res 2017; Epub ahead of print
Onco2017 Farma2017
