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Inibitori PARP: Olaparib efficace contro il tumore delle ovaie non-associato a BRCA


Il carcinoma ovarico avanzato, con e senza mutazioni BRCA, ha risposto al trattamento con l’inibitore PARP ( poli-ADP-ribosio-polimerasi ) Olaparib, come hanno mostrato i dati provenienti da uno studio in aperto.

Circa il 40% delle donne con mutazioni BRCA1/2 hanno avuto risposte oggettive al farmaco ad azione mirata, così come un quarto dei pazienti con carcinoma ovarico senza mutazioni.

I risultati hanno indicato che Olaparib potrebbe avere un'ampia applicabilità nel carcinoma ovarico.

Olaparib non ha prodotto alcuna risposta obiettiva nelle pazienti con tumori mammari BRCA-deficiente.

Tuttavia, i risultati degli studi clinici con Olaparib continuano a essere discordanti.
Dati riportati al Meeting 2010 della Società Europea di Oncologia Medica ( ESMO ) non hanno mostrato alcun effetto significativo di Olaparib sulla sopravvivenza libera da progressione (nelle donne con tumore ovarico BRCA-mutato in fase avanzata.
Al contrario, i dati presentati nel 2011 al Meeting della American Society of Clinical Oncology ( ASCO ) hanno mostrato un raddoppio, quasi, della sopravvivenza libera da progressione con Olaparib tra le donne con recidiva di cancro ovarico, sensibile al Platino.

Olaparib ha come target PARP, un enzima essenziale per la riparazione delle rotture di un singolo filamento del DNA. Prove precliniche hanno mostrato che il farmaco aveva attività contro i tumori con difetti di riparazione del DNA, come quelli causati da mutazioni BRCA1/2.

Le mutazioni germinali BRCA1/2 conferiscono un elevato rischio di tumore mammario e ovarico e i tumori derivanti dalle mutazioni hanno tendenze aggressive, come il tumore alla mammella triplo negativo.
L’inibizione di PARP ha dimostrato attività nei tumori con mutazioni nella linea germinale; questo ha portato a studiare l’attività di Olaparib nei tumori sporadici con mutazioni BRCA.

Sono state arruolate 91 pazienti in sei Centri in Canada in uno studio di fase II, in aperto, non-randomizzato, su Olaparib.
Le donne eleggibili avevano un carcinoma alla mammella avanzato, metastatico o recidivante, o carcinoma ovarico avanzato ( sieroso ad alto grado, indifferenziato, alle tube di Falloppio, o primario peritoneale ).

La popolazione dello studio consisteva di 65 pazienti con carcinoma ovarico e 26 con carcinoma mammario. Tutte le donne malate di tumore alla mammella e 64 di quelle con tumore ovarico hanno ricevuto almeno una dose di Olaparib ( 400 mg 2 volte die ) e sono state incluse nell'analisi finale.

La coorte di tumore ovarico consisteva di 17 pazienti con mutazioni BRCA e 47 senza, mentre la coorte di tumore al seno aveva 10 pazienti con mutazioni BRCA e 16 senza; 58 pazienti con tumore delle ovaie avevano il sottotipo sieroso ( 13 con mutazioni BRCA, 45 senza ). Nella coorte con cancro alla mammella, 21 pazienti avevano un tumore triplo-negativo, di cui 5 con mutazioni BRCA.

L'endpoint primario era la risposta obiettiva, sulla base dei criteri RECIST.

Nessuna delle pazienti con cancro mammario ha presentato una risposta obiettiva; il tasso di controllo della malattia a 8 settimane è stato del 38% ( 10 pazienti su 26 ).

Nella coorte con carcinoma ovarico, 7 pazienti su 17 ( 41% ) con mutazioni BRCA hanno avuto una risposta obiettiva, così come 11 pazienti su 46 ( 24% ) senza mutazioni BRCA. Il tasso complessivo di controllo della malattia è stato del 66%, di cui 76% nelle pazienti con tumori BRCA-negativi e 62% nel sottogruppo di pazienti con tumori BRCA-positivi.

Sebbene le risposte siano state osservate sia in una popolazione sensibile che in una resistente al Platino, l’analisi post hoc ha riscontrato un’attività principalmente nelle pazienti con patologia Platino-sensibile. Tuttavia questi risultati dovrebbero essere interpretati con prudenza a causa della ridotta dimensione del campione.

Tra le pazienti con tumore ovarico, 13 hanno interrotto lo studio in modo prematuro, senza progressione della malattia confermata radiologicamente; 3 pazienti hanno abbandonato a causa del peggioramento della malattia e 3 a causa di eventi avversi. Una paziente nel gruppo di tumore al seno ha interrotto lo studio in anticipo a causa di un evento avverso.

Gli eventi avversi più comuni nelle pazienti con carcinoma ovarico e mammario sono stati: spossatezza ( 58 pazienti ), nausea ( n=58 ), vomito ( n=34 ) e riduzione dell'appetito ( n=30 ). ( Xagena2011 )

Fonte: Lancet Oncology, 2011


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