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Ipatasertib più Abiraterone migliora la sopravvivenza libera da progressione radiografica nel tumore alla prostata con perdita di PTEN


L'aggiunta di Ipatasertib all'Abiraterone ( Zytiga ) ha potenziato l'attività antitumorale, con una migliore sopravvivenza senza progressione radiografica ( rPFS ) come terapia di prima linea per il cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione ( mCRPC ).
Questi benefici sono stati osservati nello studio IPATential150 randomizzato di fase 3 negli uomini i cui tumori avevano una perdita di PTEN.

Il carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione è una malattia eterogenea, con circa la metà di questi tumori che ha perso la fosfatasi PTEN, iperattivando la via di segnalazione PI3K/AKT oncogenica.
La perdita di PTEN in questa malattia è associata a una prognosi meno favorevole e a un ridotto beneficio dal blocco dei recettori degli androgeni.

Da uno studio di fase 2 era emerso che la duplice inibizione del recettore degli androgeni e di PI3K/AKT con Abiraterone e Prednisone in combinazione con Ipatasertib, un inibitore a piccola molecola di tutte e tre le isoforme di AKT, era associata a una sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) radiografica superiore rispetto alla sola inibizione del recettore degli androgeni tra gli uomini con tumore mCRPC. Inoltre, l'effetto era maggiore negli uomini con tumori da perdita di PTEN.

Lo studio ha riguardato 1.101 uomini con tumore CRPC metastatico non-trattato in precedenza, che sono stati randomizzati a 400 mg al giorno di Ipatasertib ( n=547; età media, 69 anni; 68.7% di razza bianca ) oppure a placebo ( n=554; età mediana, 70 anni; 69.7% di razza bianca ) con 1.000 mg di Abiraterone al giorno e 5 mg di Prednisone due volte al giorno.

Gli endpoint co-primari dello studio erano rappresentati dalla sopravvivenza PFS radiografica valutata dallo sperimentatore secondo i criteri PCWG3 ( Prostate Cancer Working Group 3 ) negli uomini con tumori con perdita di PTEN ( perdita del 50% o superiore ) mediante immunoistochimica, e nella popolazione complessiva intent-to-treat ( ITT ).
La progressione del PSA ( Antigene Prostatico Specifico ), il tasso di risposta del PSA e il tasso di risposta globale confermato, così come la sopravvivenza PFS radiografica tra gli uomini con perdita di PTEN mediante sequenziamento di nuova generazione, sono serviti come endpoint secondari.

Il follow-up mediano è stato di 19 mesi.

I risultati hanno mostrato una sopravvivenza PFS radiografica mediana più lunga con la combinazione Ipatasertib versus placebo tra gli uomini con perdita di PTEN secondo test immunoistochimico ( 18.5 vs 16.5 mesi; hazard ratio, HR = 0.77; IC 95%, 0.61-0.98 ).

La differenza tra l'intera popolazione intent-to-treat non ha raggiunto la significatività statistica definita dagli sperimentatori ( 19.2 vs 16.6 mesi; HR = 0.84; IC al 95%, 0.71-0.99 ).

I risultati hanno mostrato un tasso di risposta obiettiva ( ORR ) superiore con Ipatasertib tra gli uomini con perdita di PTEN ( 61% vs 39% ) e tra tutti gli uomini nella popolazione intent-to-treat ( 61% vs 44% ).

La durata mediana della risposta è stata più lunga con Ipatasertib tra gli uomini con perdita di PTEN ( 17.7 vs 13.9 mesi ), ma non tra la popolazione intent-to-treat ( 15.9 vs 16.2 mesi ).

I tassi di risposta del PSA sono risultati più alti con Ipatasertib in entrambi i gruppi ( perdita di PTEN, 84% vs 72%; intent-to-treat, 81% vs 76% ).

Il tempo mediano alla progressione del PSA ha favorito Ipatasertib tra gli uomini con perdita di PTEN ( 12.6 vs 7.6 mesi; HR = 0.69; IC 95%, 0.55-0.87 ) e tra la popolazione intent-to-treat ( 12.9 vs 8.4 mesi; HR = 0.73; IC 95%, 0.62-0.85 ).

Tra gli uomini con perdita di PTEN definita dal sequenziamento di nuova generazione, la sopravvivenza PFS radiografica mediana è stata pari a 19.1 mesi versus 14.2 mesi ( HR = 0.65; IC 95%, 0.45-0.95 ).

Eventi avversi gravi si sono verificati nel 39.6% degli uomini nel gruppo Ipatasertib e nel 22.7% degli uomini nel gruppo placebo.
Gli eventi avversi che hanno portato alla sospensione del trattamento si sono verificati nel 21.1% degli uomini trattati con Ipatasertib e nel 5.1% degli uomini trattati con placebo.

In questa analisi dell'endpoint primario, Ipatasertib in combinazione con Abiraterone come trattamento di prima linea per carcinoma alla prostata resistente alla castrazione metastatico ha prodotto una sopravvivenza senza progressione radiografica e una attività antitumorale significativamente superiore rispetto al placebo nei pazienti con perdita di PTEN.
Il miglioramento della sopravvivenza PFS radiografica nella popolazione intent-to-treat non è risultato statisticamente significativo. ( Xagena2020 )

Fonte: European Society for Medical Oncology ( ESMO ) Virtual Congress, 2020

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