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Lorlatinib per il cancro polmonare non-a-piccole cellule ALK-positivo


Lorlatinib ( Lorbrena ) è un potente inibitore di terza generazione tirosin-chinasico di ALK e ROS1, con penetrazione nel cervello e ampia copertura delle mutazioni di ALK.
In uno studio di fase 1, l'attività è stata osservata nei pazienti con cancro polmonare non-a-piccole cellule ALK-positivo, la maggior parte dei quali presentava metastasi al sistema nervoso centrale ( CNS ) e progressione dopo terapia diretta contro ALK.

È stata analizzata l'attività antitumorale complessiva e intracranica di Lorlatinib nei pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule avanzato ALK-positivo.

In uno studio di fase 2, i pazienti con cancro al polmone avanzato non-a-piccole cellule istologicamente o citologicamente ALK-positivo o ROS1-positivo, con o senza metastasi al CNS, con un ECOG performance status di 0, 1 o 2 e una adeguata funzione d'organo erano ammissibili.

I pazienti sono stati arruolati in 6 diverse coorti di espansione ( EXP1-6 ) sulla base dello stato di ALK e ROS1 e della precedente terapia e gli è stato somministrato Lorlatinib 100 mg per via orale una volta al giorno in modo continuo in cicli di 21 giorni.

L'endpoint primario era la risposta globale e intracranica del tumore valutata in sottogruppi aggregati di pazienti ALK-positivi.

Le analisi di attività e sicurezza si sono basate sul set di analisi di sicurezza, cioè, tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Lorlatinib.

I pazienti con metastasi rilevabili al CNS al basale sono stati inclusi nelle analisi di attività intracranica.

Sono stati presentati i dati di attività di Lorlatinib per i pazienti positivi per ALK ( solo EXP1-5 ) e i dati di sicurezza per tutti i pazienti trattati ( EXP1-6 ).

Tra il 2015 e il 2016, sono stati arruolati 276 pazienti: 30 che erano positivi per ALK e naive al trattamento ( EXP1 ); 59 che erano positivi per ALK e avevano ricevuto precedente Crizotinib senza precedente chemioterapia ( n=27; EXP2 ) o con precedente chemioterapia ( n=32; EXP3A ); 28 che erano positivi per ALK e avevano ricevuto un precedente inibitore della tirosin-chinasi ALK non-Crizotinib, con o senza chemioterapia ( EXP3B ); 112 che erano positivi per ALK con due ( n=66; EXP4 ) o tre ( n=46; EXP5 ) inibitori della tirosin-chinasi ALK precedenti con o senza chemioterapia; e 47 che erano positivi per ROS1 con qualsiasi trattamento precedente ( EXP6 ).
Un paziente in EXP4 è deceduto prima di ricevere Lorlatinib ed è stato escluso dal set di analisi di sicurezza.

Nei pazienti naive al trattamento ( EXP1 ), è stata raggiunta una risposta obiettiva in 27 su 30 pazienti ( 90% ).

Tre pazienti in EXP1 avevano lesioni del CNS basali misurabili, e le risposte obiettive intracraniche sono state osservate in due pazienti ( 66.7% ).

Nei pazienti ALK-positivi con almeno un precedente inibitore della tirosin-chinasi di ALK ( EXP2-5 ), sono state ottenute risposte obiettive in 93 su 198 pazienti ( 47.0% ) e risposte intracraniche obiettive nei pazienti con lesioni del CNS misurabili al basale in 51 su 81 ( 63.0% ).

Una risposta obiettiva è stata raggiunta in 41 su 59 pazienti ( 69.5% ) che avevano ricevuto solo precedente Crizotinib ( EXP2-3A ), 9 su 28 pazienti ( 32.1% ) con un precedente inibitore della tirosin-chinasi non-Crizotinib ( EXP3B ) e 43 su 111 pazienti ( 38.7% ) con due o più inibitori della tirosin-chinasi ALK precedenti ( EXP4 -5 ).

Una risposta endocranica obiettiva è stata raggiunta in 20 su 23 pazienti ( 87.0% ) con lesioni del CNS basali misurabili in EXP2-3A, 5 su 9 pazienti ( 55.6% ) in EXP3B e 26 su 49 pazienti ( 53.1% ) in EXP4-5.

Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento in tutti i pazienti erano ipercolesterolemia ( 224 su 275 pazienti complessivamente, 81%, e 43, 16%, di grado 3-4 ) e ipertrigliceridemia ( 166 complessivamente, 60%, e 43, 16%, di grado 3-4 ).
Gravi eventi avversi correlati al trattamento si sono verificati in 19 su 275 pazienti ( 7% ) e 7 pazienti ( 3% ) hanno sospeso definitivamente il trattamento a causa di eventi avversi correlati al trattamento.
Non sono stati segnalati decessi correlati al trattamento.

Coerentemente con la sua ampia copertura mutazionale ALK e la penetrazione nel sistema nervoso centrale, Lorlatinib ha mostrato una sostanziale attività generale e intracranica sia nei pazienti naive al trattamento con tumore al polmone non-a-piccole cellule ALK-positivo, sia in quelli che avevano progredito con Crizotinib, inibitori della tirosina chinasi ALK di seconda generazione, o fino a tre inibitori della tirosin chinasi ALK precedenti.

Pertanto, Lorlatinib potrebbe rappresentare una opzione di trattamento efficace per i pazienti con carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ALK-positivo in terapia di prima linea o successiva. ( Xagena2018 )

Solomon BJ et al, Lancet Oncol 2018; 19: 1654-1667

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