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Miglioramento della sopravvivenza con la inibizione di MEK nel melanoma con mutazione in BRAF


Mutazioni attivanti nel gene BRAF ( proteina serina-treonina chinasi B-Raf ) sono presenti nel 50% dei pazienti con melanoma in fase avanzata.

La terapia con inibitori selettivi di BRAF migliora la sopravvivenza, rispetto alla chemioterapia, ma le risposte sono spesso di breve durata.

In studi precedenti, l’inibizione di MEK è sembrata promettente in questa popolazione.

In uno studio di fase 3 in aperto, 322 pazienti con melanoma metastatico con una mutazione V600E o V600K in BRAF sono stati assegnati in maniera casuale e in rapporto 2:1 a ricevere Trametinib, un inibitore orale selettivo di MEK, oppure chemioterapia.

I pazienti hanno ricevuto Trametinib ( 2 mg per via orale ) una volta al giorno o somministrazione intravenosa di Dacarbazina ( Deticene ) ( 1000 mg per metro quadro di superficie corporea ) o Paclitaxel ( taxol ) ( 175 mg per metro quadro ), ogni 3 settimane.

Ai pazienti nel gruppo chemioterapia che avevano mostrato progressione della malattia è stato permesso di passare al trattamento con Trametinib.

La sopravvivenza libera da progressione era l’endpoint primario e la sopravvivenza generale uno di quelli secondari.

La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 4.8 mesi nel gruppo Trametinib e 1.5 mesi nel gruppo chemioterapia ( hazard ratio per progressione della malattia o decesso nel gruppo Trametinib, HR=0.45; P inferiore a 0.001 ).

A 6 mesi, il tasso di sopravvivenza generale è stato pari all’81% nel gruppo Trametinib e 67% in quello chemioterapia indipendentemente dal cambio di gruppo ( hazard ratio per decesso, HR=0.54; P=0.01 ).

Rash, diarrea ed edema periferico sono stati gli effetti tossici più comuni nel gruppo Trametinib e sono risultati gestibili con interruzione della dose e riduzione della dose; la riduzione asintomatica e reversibile nella frazione di eiezione cardiaca ed effetti tossici oculari si sono presentati raramente.

Non sono state osservate neoplasie secondarie della pelle.

In conclusione, rispetto alla chemioterapia, Trametinib ha migliorato i tassi di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale in pazienti affetti da melanoma metastatico con una mutazione V600E o V600K in BRAF. ( Xagena2012 )

Flaherty KT et al, N Engl J Med 2012; 367: 107-114


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