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Nuovi promettenti dati sul ritardo dello sviluppo di resistenza agli inibitori di BRAF


Nel melanoma metastatico nuovi dati sulle combinazioni di inibitori di BRAF e di MEK indicano una ritardata resistenza al trattamento rispetto agli soli inibitori di BRAF.

Gli studi di fase I e II si sono concentrati sulla terapia di combinazione per rallentare lo sviluppo della resistenza ai farmaci che inibiscono BRAF, un gene che è mutato in circa la metà dei melanomi.

Precedenti studi clinici con farmaci con bersaglio BRAF hanno generato entusiasmo per la loro capacità di ridurre rapidamente il melanoma nei pazienti idonei. Ma in molti pazienti i benefici si sono dimostrati di breve durata, in quanto le cellule tumorali hanno sviluppato resistenza a questi inibitori.

La combinazione dei nuovi farmaci Dabrafenib ( Tafinlar ) e Trametinib ( Mekinist ) ha fornito un miglioramento clinicamente significativo nella sopravvivenza libera da progressione, nel tasso di risposta e nella durata della risposta in 162 pazienti con melanoma con mutazioni BRAF V600.

I pazienti nello studio hanno ricevuto Dabrafenib 150 mg due volte al giorno; Dabrafenib due volte al giorno più Trametinib 1 mg una volta al giorno; oppure Dabrafenib due volte al giorno più Trametinib 2 mg una volta al giorno.

La combinazione ha prolungato la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla monoterapia da 5.8 mesi a 9.4 mesi, con un miglioramento del 60%. Tra i pazienti che hanno ricevuto entrambi i farmaci al dosaggio più alto, il 41% non ha avuto progressione nei 12 mesi successivi al trattamento, rispetto al 9% nel braccio in monoterapia.

Eventi avversi quali febbre e brividi sono stati riportati, rispettivamente, dal 71% e 58% dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento di combinazione rispetto al 26% e 17% dei pazienti nel braccio Dabrafenib.

Riduzioni di dosaggio e interruzioni, rispettivamente, sono state effettuate nel 35% e 42% dei pazienti nel braccio di combinazione rispetto al 4% e 6% nel braccio Dabrafenib.

Con Dabrafenib / Trametinib i più comuni eventi avversi di grado 3 o superiore sono stati neutropenia e iponatriemia, che sono stati osservati nell’11% e 7% dei pazienti, rispettivamente.

L'incidenza delle lesioni cutanee iperproliferative è stata molto più bassa con la combinazione rispetto al solo Dabrafenib; carcinoma cutaneo a cellule squamose 7% contro 19%, papilloma cutaneo 4% contro 15%, e ipercheratosi 9% versus 30%, rispettivamente.

Uno studio di fase I ha mostrato che la combinazione di un inibitore MEK GDC-0973 e Vemurafenib ( Zelboraf ) può essere somministrata in tutta sicurezza. L'inibizione di BRAF ha portato a tassi di risposta elevati e a un miglioramento della sopravvivenza nei pazienti con melanoma con BRAF mutato.

Uno dei vari meccanismi di resistenza è stata la riattivazione della via MAPK. Modelli preclinici hanno mostrato che l'inibizione combinata di BRAF e MEK può ritardare l'acquisizione di resistenza rispetto alla monoterapia con inibitore BRAF.

L'inibizione della via a valle di BRAF con l'inibitore MEK, GDC-0973, potrebbe teoricamente superare o ritardare questo meccanismo di resistenza e migliorare i risultati.

Lo studio non era stato disegnato per aumentare l'efficacia del trattamento; mentre i primi dati su un piccolo numero di pazienti hanno mostrato riduzione del tumore.
E’ prematuro commentare l'efficacia sulla base di questi risultati preliminari; sono pertantonecessarie ulteriori ricerche.

Gli eventi avversi più comunemente riportati da parte di tutti i pazienti, indipendentemente dalla attribuzione, sono stati: diarrea ( 54.5% ), rash ( 50.0% ), nausea ( 38.6% ), spossatezza / astenia ( 34.1% ), anormalità della funzionalità epatica ( 25.0% ) e fotosensibilità / scottature ( 25.0% ).

I più frequenti eventi avversi di grado maggiore a 3 correlati al trattamento sono stati: diarrea, rash, aumento della creatinfosfochinasi ( CpK ) e anomalie della funzionalità epatica; l’incidenza è stata, rispettivamente, 6.8%, 6.8%, 6.8% e 4.5%. Solo un paziente ha sviluppato carcinoma cutaneo a cellule squamose. ( Xagena2012 )

Fonte: ESMO Congress, 2012

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