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Panitumumab e Irinotecan versus il solo Irinotecan per i pazienti con carcinoma colorettale avanzato con KRAS wild-type e resistente al Fluorouracile


Gli anticorpi terapeutici che hanno come bersaglio EGFR ( recettore del fattore di crescita dell'epidermide ) mostrano un’attività nel carcinoma colorettale in stadio avanzato, ma i risultati degli studi clinici non sono coerenti, e la popolazione che trae maggior beneficio da questi trattamenti non è chiaramente definita.

È stato condotto uno studio per valutare l’aggiunta di Panitumumab ( Vectibix ) a Irinotecan ( Campto, Camptosar ) nel carcinoma colorettale in stadio avanzato e già trattato in precedenza.

Nello studio in aperto e randomizzato, sono stati arruolati pazienti con tumore del colon e del retto in progressione dopo trattamento con fluoropirimidina con o senza Oxaliplatino da 60 Centri nel Regno Unito.

Nel periodo 2006-2008, pazienti non-selezionati dal punto di vista molecolare sono stati reclutati in uno studio con disegno a 3 bracci che includeva Irinotecan ( controllo ), Irinotecan più Ciclosporina e Irinotecan più Panitumumab.

Da giugno 2008, in risposta a nuovi dati, lo studio è stato modificato in un disegno stratificato prospettico, limitando la randomizzazione al gruppo Panitumumab a pazienti con tumori wild-type per KRAS.
Sono stati riportati i risultati del confronto tra i gruppi Irinotecan e Irinotecan più Panitumumab.

La randomizzazione è stata stratificata per precedente terapia a bersaglio contro EGFR e in seguito minimizzata per Centro, performance status dell’OMS ( Organizzazione Mondiale della Sanità ), precedente trattamento con Oxaliplatino, precedente trattamento con Bevacizumab, precedenti modificazioni della dose e precedente migliore risposta.

I pazienti sono stati assegnati in maniera casuale a Irinotecan oppure a Irinotecan più Panitumumab.

I pazienti di entrambi i gruppi hanno ricevuto 350 mg/m2 di Irinotecan per via intravenosa ogni 3 settimane ( 300 mg/m2 se di età uguale o superiore a 70 anni o con un performance status di 2 ); i pazienti nel gruppo Irinotecan più Panitumumab hanno inoltre ricevuto Panitumumab per via intravenosa 9 mg/kg ogni 3 settimane.

L’endpoint primario era la sopravvivenza generale nei pazienti con KRAS wild-type che non avevano ricevuto precedente terapia a bersaglio contro EGFR, analizzati per intention-to-treat.

Il DNA del tumore è stato sottoposto a pirosequenziamento per mutazioni KRASc.146, BRAF, NRAS e PIK3CA e i sottogruppi molecolari pre-definiti sono stati analizzati per l’interazione con l’effetto di Panitumumab.

Tra dicembre 2006 e agosto 2010, sono stati arruolati 1.198 pazienti, 460 dei quali sono stati inclusi nella popolazione primaria di pazienti con tumori KRASc.12-13,61 wild-type e nessun precedente trattamento mirato contro EGFR.

In totale, 230 pazienti sono stati assegnati in maniera casuale a Irinotecan e 230 a Irinotecan più Panitumumab.

Non sono emerse differenze nella sopravvivenza generale tra i gruppi ( hazard ratio, HR=1.01; p=0.91 ), ma i soggetti nel gruppo Irinotecan più Panitumumab hanno mostrato una più lunga sopravvivenza libera da progressione ( HR=0.78; p=0.015 ) e un maggior numero di risposte ( 79 [ 34% ] pazienti vs 27 [ 12% ]; p inferiore a 0.0001 ) rispetto a quelli nel gruppo Irinotecan.

Eventi avversi di grado uguale o superiore a 3 sono stati diarrea ( 29% vs 18% ), tossicità cutanea ( 19% vs nessuno ), letargia ( 21 % vs 11% ), infezione ( 19% vs 10% ) e tossicità ematologica ( 22% vs 12% ) e sono stati riportati con maggior frequenza nel gruppo Irinotecan più Panitumumab che nel gruppo Irinotecan.

Sono stati registrati 5 decessi legati al trattamento, 2 nel gruppo Irinotecan più Panitumumab e 3 nel gruppo Irinotecan.

In conclusione, l’aggiunta di Panitumumab a Irinotecan non ha migliorato la sopravvivenza generale dei pazienti con tumori wild-type per KRAS.
E’ necessario migliorare ulteriormente la selezione molecolare per ottenere benefici sostanziali da farmaci mirati contro EGFR. ( Xagena2013 )

Seymour MT et al, Lancet Oncol 2013; 14: 749-759

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