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Pembrolizumab versus placebo come terapia adiuvante nel melanoma in stadio IIB o IIC completamente asportato: studio KEYNOTE-716


Pembrolizumab ( Keytruda ) prolunga la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) e la sopravvivenza globale ( OS ) tra i pazienti con melanoma avanzato e la sopravvivenza libera da recidiva ( RFS ) nella malattia di stadio III resecata.

KEYNOTE-716 ha valutato Pembrolizumab come terapia adiuvante nei pazienti con melanoma in stadio II completamente asportato, ad alto rischio.

Sono stati riportati i risultati della prima e della seconda analisi intermedia pianificata per la sopravvivenza libera da recidive.

In questo studio di fase 3 in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, che ha coinvolto 160 centri medici accademici e ospedali in 16 Paesi ( Australia, Belgio, Brasile, Canada, Cile, Francia, Germania, Israele, Italia, Giappone, Polonia, Sud Africa, Spagna, Svizzera, Regno Unito e Stati Uniti ), sono stati reclutati pazienti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma in stadio IIB o IIC di nuova diagnosi completamente asportato ( TNM stadio T3b o T4 con biopsia del linfonodo sentinella negativa ).

I pazienti idonei sono stati assegnati in modo casuale, stratificando per categoria T ( 3b, 4a e 4b ) e stato pediatrico ( età 12-17 anni vs età maggiore o uguale a 18 anni ), a Pembrolizumab per via endovenosa 200 mg ( 2 mg/kg nei pazienti pediatrici ) o placebo ogni 3 settimane per 17 cicli o fino a recidiva della malattia o tossicità inaccettabile.
Tutti i pazienti e i ricercatori non conoscevano l'assegnazione del trattamento.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da recidiva valutata dallo sperimentatore, definita come il tempo dalla randomizzazione alla recidiva o alla morte, nella popolazione intention-to-treat ( ITT, cioè tutti i pazienti assegnati in modo casuale al trattamento ).
L'endpoint primario era raggiunto quando la sopravvivenza libera da recidiva è risultata significativamente migliorata con Pembrolizumab rispetto al placebo alla prima analisi ad interim ( dopo che circa 128 pazienti hanno avuto eventi ) o alla seconda analisi ad interim ( dopo che 179 pazienti hanno avuto eventi ) sotto controllo della molteplicità.

La sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti assegnati in modo casuale al trattamento che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento in studio.

Tra il 2018 e il 2020, sono stati selezionati 1.182 pazienti, di cui 976 sono stati assegnati in modo casuale a Pembrolizumab ( n=487 ) o placebo ( n=489; popolazione ITT ).
L'età mediana era di 61 anni, 387 ( 40% ) erano donne e 589 ( 60% ) erano uomini.
874 su 976 pazienti ( 90% ) erano bianchi e 799 ( 82% ) erano non-ispanici o latini.
483 dei 487 pazienti ( 99% ) nel gruppo Pembrolizumab e 486 dei 489 ( 99% ) nel gruppo placebo hanno ricevuto il trattamento assegnato.

Alla prima analisi intermedia ( cutoff dei dati nel 2020; follow-up mediano a 14.4 mesi nel gruppo Pembrolizumab e 14.3 mesi nel gruppo placebo ), 54 pazienti su 487 ( 11% ) nel gruppo Pembrolizumab e 82 su 489 ( 17% ) nel gruppo placebo avevano avuto una prima recidiva della malattia o erano deceduti ( hazard ratio, HR=0.65; P=0.0066 ).

Alla seconda analisi intermedia ( cutoff dei dati nel 2021; follow-up mediano di 20.9 mesi nel gruppo Pembrolizumab e 20.9 mesi nel gruppo placebo ), 72 pazienti ( 15% ) nel gruppo Pembrolizumab e 115 ( 24% ) nel gruppo placebo avevano avuto una prima recidiva o erano morti ( HR=0.61 ).

La sopravvivenza mediana libera da recidiva non è stata raggiunta in nessuno dei due gruppi in nessuno dei due tempi di valutazione.
Alla prima analisi intermedia, eventi avversi correlati al trattamento di grado 3-4 si sono verificati in 78 dei 483 pazienti ( 16% ) nei gruppi Pembrolizumab rispetto a 21 su 486 ( 4% ) nel gruppo placebo.

Alla prima analisi intermedia, 4 pazienti erano morti a causa di un evento avverso, tutti nel gruppo placebo ( uno ciascuno a causa di polmonite, polmonite correlata a COVID-19, suicidio e tumore ricorrente ) e alla seconda analisi intermedia, un paziente aggiuntivo, che era nel gruppo Pembrolizumab, era deceduto per un evento avverso ( polmonite correlata a COVID-19 ).

Non si sono verificati decessi dovuti al trattamento in studio.

Pembrolizumab come terapia adiuvante fino a circa 1 anno per il melanoma in stadio IIB o IIC ha determinato una significativa riduzione del rischio di recidiva della malattia o di morte rispetto al placebo, con un profilo di sicurezza gestibile. ( Xagena2022 )

Luke JJ et al, Lancet 2022; 399: 1718-1729

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