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Ramucirumab più Pembrolizumab nei pazienti con tumore polmonare non-a-piccole cellule avanzato precedentemente trattato, tumore gastroesofageo o carcinomi uroteliali


L'evidenza preclinica e clinica suggerisce che il blocco simultaneo del recettore VEGF-2 ( VEGFR-2 ) e PD-1 o PD-L1 migliori la migrazione delle cellule T specifiche per l’antigene, l'attività antitumorale e abbia una tossicità favorevole.

Sono state valutate la sicurezza e l'attività antitumorale preliminare di Ramucirumab [ Cyramza ] ( un antagonista IgG1 VEGFR-2 ) combinato con Pembrolizumab [ Keytruda ] ( un antagonista IgG4 PD-1 ) in pazienti con adenocarcinoma avanzato gastrico o della giunzione gastroesofagea, tumore polmonare non-a-piccole cellule o carcinoma uroteliale, trattati in precedenza.

È stato condotto uno studio di fase 1a/b multicoorte, non-randomizzato, in aperto, presso 16 centri medici accademici, ospedali e cliniche negli Stati Uniti, in Francia, Germania, Spagna e Regno Unito.
Sono stati arruolati pazienti adulti di età pari o superiore a 18 anni con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea istologicamente confermato ( coorti A e B ), carcinoma al polmone non-a-piccole cellule ( coorte C ) o carcinoma uroteliale ( coorte D ), la cui malattia era progredita durante una o due linee di terapia precedente ( per quelli con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea ) o da una a tre linee di terapia precedente ( per quelli con tumore polmonare non-a-piccole cellule e carcinoma uroteliale ) che includeva Platino ( per tutti i tipi di tumore ) o fluoropirimidina o entrambi ( per l'adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea ).

I criteri di ammissibilità includevano la presenza di malattie misurabili e un ECOG di 0-1.

Sono stati anche arruolati pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea e tumore polmonare non a piccole cellule, precedentemente non-trattati ( in due ulteriori coorti separate ); i risultati per queste coorti saranno riportati separatamente.

Il primo ciclo di trattamento di 21 giorni era un periodo di osservazione della tossicità dose-limitante ( fase 1a; run-in di sicurezza ), seguito da uno stadio di espansione della coorte di fase 1b.
Pembrolizumab 200 mg è stato somministrato per via endovenosa il giorno 1 e Ramucirumab per via endovenosa è stato somministrato a 8 mg/kg nei giorni 1 e 8 per la coorte A o a 10 mg/kg il giorno 1 per le coorti B, C e D, ogni 3 settimane, fino a progressione della malattia o altri criteri di sospensione.

L'endpoint primario era la sicurezza e la tollerabilità di Ramucirumab in combinazione con Pembrolizumab valutate dall'incidenza di eventi avversi sia nella fase 1a sia 1b e come tossicità dose-limitante durante la fase 1a.
Il set di analisi di sicurezza e di attività includeva tutti i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di trattamento in studio.

Tra il 2015 e il 2016, sono stati arruolati e trattati 92 pazienti ( 41 con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea, 27 con tumore al polmone non-a-piccole cellule e 24 con carcinoma uroteliale ).

Il follow-up mediano è stato di 32.8 mesi.

Durante il primo ciclo di trattamento ( run-in di sicurezza fase 1a; n=11 ), un paziente con adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea che ha ricevuto la dose da 8 mg/kg di Ramucirumab aveva dolore addominale di grado 3, colite, epatite, malattia polmonare interstiziale e ittero e colestasi di grado 4, ed è morto durante il trattamento al giorno 40; la morte è stata considerata correlata alla malattia progressiva.

Non si sono verificate ulteriori tossicità dose-limitanti ed è stata presa la decisione di mantenere le dosi pianificate complete di Ramucirumab e Pembrolizumab nella fase 1b ( n=81 ).
Eventi avversi correlati al trattamento si sono verificati in 75 pazienti su 92 ( 82% ), il più comune dei quali era affaticamento ( in 33 pazienti, 36% ), prevalentemente di gravità di grado 1 o 2.
In generale, 22 pazienti ( 24% ) hanno manifestato uno o più eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore, più comunemente ipertensione ( 6 pazienti; 7% ) e colite ( 5 pazienti; 5% ).

Eventi avversi gravi si sono verificati in 53 pazienti su 92 ( 58% ) e sono stati considerati correlati al trattamento in 22 pazienti ( 24% ).
Gli eventi avversi gravi più comuni correlati al trattamento sono stati: dolore addominale nei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea ( in 3 su 41 pazienti, 7% ); astenia e infarto del miocardio in pazienti con tumore polmonare non-a-piccole cellule ( 2 su 27 pazienti, 7% ) e colite in pazienti con carcinoma uroteliale ( 2 su 24 pazienti, 8% ).

6 pazienti su 92 ( 7% ) hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi correlati al trattamento e un decesso ( da sepsi polmonare in un paziente con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea ) è stato ritenuto correlato al trattamento.

Il numero di pazienti che hanno ottenuto una risposta obiettiva è stato di 3 su 41 ( 7% ) nella coorte adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea, 8 su 27 ( 30% ) nella coorte cancro polmonare non-a-piccole cellule e 3 ( 13% ) nella coorte carcinoma uroteliale.

Ramucirumab in associazione a Pembrolizumab ha mostrato un profilo di sicurezza gestibile con attività antitumorale favorevole nei pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea, tumore polmonare non a piccole cellule e carcinoma uroteliale, in fase avanzata, precedentemente trattati.
I risultati contribuiscono alla crescente evidenza a supporto della doppia inibizione delle vie VEGF-VEGFR2 e PD-1-PD-L1.

Questa combinazione potrebbe essere ulteriormente esaminata con o senza chemioterapia, in particolare per i pazienti con tumori per i quali gli inibitori del checkpoint in monoterapia non hanno mostrato alcun beneficio aggiuntivo rispetto alla chemioterapia. ( Xagena2019 )

Herbst RS et al, Lancet Oncology 2019; 20: 1109-1123

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