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Rapporto tra allergie e gliomi negli adulti


Sta emergendo l'evidenza di un'associazione tra una storia di allergie e un ridotto rischio di glioma.
Sono state analizzate le associazioni tra livelli plasmatici prediagnostici delle immunoglobuline E ( IgE ) e il rischio di glioma negli adulti combinando i dati provenienti da quattro grandi studi prospettici di coorte.

I dati raccolti erano costituiti da un modesto numero di 169 casi di glioma, ma per una malattia rara rappresenta un contributo sostanziale alla letteratura.

È stata osservata un'associazione protettiva statisticamente significativa con livelli elevati borderline di IgE totali ( 25-100 kU/L ) rispetto a livelli clinicamente normali ( inferiori a 25 kU/L ) negli uomini e nelle donne, ma non è stata osservata un’associazione con livelli elevati di IgE totali ( superiori a 100 kU/L ).

I risultati possono talvolta lasciare perplessi, ma incoraggiano la comprensione delle basi biologiche di protezione che le allergie sembrano fornire nello sviluppo dei tumori cerebrali.

I risultati dello studio di Calboli et al ( JNCI 2011 ) sono coerenti con un altro studio di coorte che ha riportato un’associazione inversa, statisticamente significativa, tra rischio di glioma e livelli elevati borderline di IgE, ma associazioni non-significative con elevati livelli di IgE.

Lo studio di Calboli ha stimato un odds ratio ( OR ) prossimo all'unità per livelli elevati di IgE totali, mentre lo studio di Schlehofer et al ( Allergy 2011 ) ha riportato un'associazione di protezione con elevati livelli di IgE respiratorie allergene-specifiche.
Si è osservato che maggiore era il livello di IgE delle vie respiratorie allergene-specifiche, più forte era l'associazione; la maggiore associazione è risultata statisticamente significativa nei pazienti con glioma di alto grado.

Insieme, questi studi hanno mostrato un'associazione tra il livello di IgE prediagnosi e il rischio di glioma, ma il meccanismo biologico alla base di questa associazione è ancora poco chiaro.

L'ipotesi che le allergie possano essere associate ad un ridotto rischio di sviluppo di tumori cerebrali è stata fatta nei primi anni ‘90. Da allora, 10 studi caso-controllo e 2 studi di coorte hanno valutato questa associazione utilizzando dati auto-riportati sulla storia di condizioni allergiche.

I risultati hanno mostrato un'associazione inversa del rischio di glioma con qualsiasi condizione allergica, rispetto alla condizione non-allergica ( OR complessivo stimato: 0.60 ).

L'associazione è risultata statisticamente significativa quando limitata ad asma, eczema e febbre da fieno, intese come gruppo, e l'associazione si è mantenuta quando sono state introdotte nell'analisi considerazioni sui dati di campioni rappresentativi.
Queste stime basate sull'auto-dichiarazione di allergie erano simili a quelle osservate nello studio di Calboli ( IgE totali 25-100 vs inferiore a 25 kU/L, OR=0.63 ).

L’accumulo di prove di un’associazione tra allergie e glioma ha indotto a valutare se questa osservazione ripetuta soddisfi i criteri causali utilizzati negli studi di popolazione, come temporalità, entità dell'associazione, dose-risposta, coerenza, e plausibilità biologica.

La temporalità dell'allergia può essere indagata in studi caso-controllo, basati sul storia di allergie autoriferita, dopo che è stata fatta una diagnosi di tumore al cervello, ma le tempistiche tra allergie e sviluppo dei gliomi sono state ormai ben caratterizzate in due studi di coorte, oltre che dallo studio di Calboli.

L'importanza dell'associazione osservata negli esseri umani è considerevole; due meta-analisi hanno segnalato stime di odds ratio che riflettono una relazione inversa tra malattia allergica autoriferita e glioma, di cui la più recente ha mostrato il 40% di riduzione del rischio di glioma.

Sebbene gli studi caso-controllo forniscano una misura indiretta della dose-risposta, è stato osservato che il numero di tipi di allergie riportati da una persona era inversamente associato al rischio di glioma.

La maggior parte degli studi ha segnalato un'associazione inversa, anche se erano presenti incongruenze riguardo al tipo di allergia, e queste possono essere il risultato di incoerenze nella definizione di malattia allergica utilizzata nella raccolta dei dati.

L'asma e le allergie sono una costellazione di malattie con diversi effetti genetici e ambientali, ma anche interazioni gene-ambiente. Solitamente i ricercatori misurano le malattie allergiche mediante anamnesi autoriferita, livelli di IgE ( totali e/o allergene-specifiche ) e polimorfismi a singolo nucleotide ( SNP ) associati con l'asma e le malattie allergiche.

Tutti questi metodi hanno i loro limiti. L’anamnesi autoriferita potrebbe essere influenzata da fattori di confondi mento, e i livelli di IgE potrebbero essere falsati dalla presenza della malattia; anche se i polimorfismi a singolo nucleotide potrebbero non essere influenzati da fattori di confondimento o dalla presenza della malattia, non vi è alcuna prova conclusiva che siano collegati al fenotipo allergico.

Alcuni studi hanno dimostrato che i pazienti con glioma presentano alterazioni sia nel sistema immunitario umorale sia in quello cellulare, che sono associate con il grado del glioma, ma queste osservazioni potrebbero essere il risultato di una causalità inversa.

Sembra che questa associazione possa variare a seconda del sottotipo di tumore, dell'istologia, o dell'aggressività del tumore.

Data l'importanza dell'evidenza di un’ associazione tra allergie e glioma, la sfida attuale è quella di capire la plausibilità biologica di questa osservazione.
L'iniziale focus è stato logicamente rivolto alla regolazione immunitaria nel sistema nervoso centrale che porta all'aumento dell'immunosorveglianza.

Il problema è che più alti livelli di IgE non sono necessariamente correlati con una immunosorveglianza maggiore.
Anche se le IgE sono state ampiamente studiate e ben comprese nelle malattie allergiche, il ruolo delle IgE nei gliomi, così come in altri tipi di cancro, è paradossale e potrebbe essere sito-specifico.

Una valutazione prediagnosi dei livelli di IgE nelle coorti è il modo migliore per studiare questa associazione.
Gli studi di Calboli e Schlehofer sono gli unici, fino ad oggi, che hanno considerato l'associazione tra il livello di IgE prediagnosi e il glioma.

Mentre Calboli ha misurato le IgE totali, respiratorie allergene-specifiche, e alimentari allergene-specifiche, Schlehofer ha preso in esame solo le IgE respiratorie allergene-specifiche.

Entrambi gli studi sono stati in grado di dimostrare un'associazione tra livelli di IgE e rischio di glioma, ma l'analisi dei sottogruppi ha ridotto la potenza statistica e prodotto intervalli di confidenza che includevano 1.

Diversamente da Schlehofer, Calboli e Wiemels ( studi caso-controllo ) è stata osservata un'associazione tra livelli elevati borderline di IgE totali e glioma se confrontati con livelli di IgE clinicamente normali, ma l'associazione non è stata evidente a livelli elevati di IgE.

È stato espresso il timore che il farmaco Temozolomide ( Temodal ), che abbassa i livelli di IgE totali, potrebbe aver confuso la relazione riportata in uno studio caso-controllo; un confondimento che si può escludere in questo studio di coorte aggregato, perché ha il notevole vantaggio di avere misure prediagnostiche di IgE.

In sintesi, l'associazione tra allergia e glioma soddisfa i principali criteri di causalità-temporalità ( studi di coorte ), di forza dell'associazione ( stime analoghe da studi caso-controllo, studi di coorte e studi di analisi aggregate ), di dose-risposta ( studi caso-controllo basati sull’autoriferimento ), di consistenza ( la maggior parte degli studi segue la stessa direzione ), e di plausibilità biologica ( maggiore risposta immunitaria ).
I punti deboli sono rappresentati dai potenziali errori di classificazione all'esposizione ( malattie allergiche ), dalla limitata evidenza per gli effetti dose-risposta, e dalla piccola dimensione del campione di casi di glioma. ( Xagena2011 )

Davis FG, Al-Alem U, J Natl Cancer Inst 2011; 103: 1562-1562


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