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Risensibilizzazione a Crizotinib mediata dalla mutazione ALK L1198F di resistenza a Lorlatinib


In una paziente che aveva cancro ai polmoni metastatico riarrangiato per ALK ( chinasi del linfoma anaplastico ), si è sviluppata resistenza a Crizotinib ( Xalkori ) a causa di una mutazione nel dominio della ALK chinasi.

Questa mutazione consisteva in una sostituzione della cisteina da parte della tirosina al residuo amminoacidico 1156 ( C1156Y ).

Il tumore non ha risposto a un inibitore di ALK di seconda generazione, ma ha risposto a Lorlatinib ( PF-06.463.922 ), un inibitore di terza generazione.

Quando il tumore ha recidivato, il sequenziamento del tumore resistente ha rivelato una mutazione ALK L1198F in aggiunta alla mutazione C1156Y.
La sostituzione L1198F conferisce resistenza a Lorlatinib attraverso l'interferenza sterica con il legame del farmaco.
Tuttavia, L1198F aumenta paradossalmente il legame con Crizotinib, negando l'effetto di C1156Y e risensibilizzando i tumori resistenti a Crizotinib.

La paziente ha ricevuto di nuovo Crizotinib, e i suoi sintomi correlati al cancro e l’insufficienza epatica si sono risolti. ( Xagena2016 )

Shaw AT et al, N Engl J Med 2016; 374: 54-61

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