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Risultati preliminari per Avelumab più Axitinib come terapia di prima linea in pazienti con carcinoma a cellule renali variante a cellule chiare  in fase avanzata: studio JAVELIN Renal 100


La combinazione di un inibitore del checkpoint immunitario e di un inibitore della via VEGF per il trattamento dei pazienti con carcinoma a cellule renali in stadio avanzato potrebbe aumentare il beneficio clinico di questi farmaci rispetto al loro uso da soli.

Sono stati riportati i risultati preliminari per la combinazione di Avelumab ( Bavencio ), un anticorpo monoclonale IgG1 contro il ligando della proteina di morte cellulare programmata PD-L1, e Axitinib ( Inlyta ), un inibitore del recettore VEGF ( VEGFR ), approvato per il trattamento di seconda linea del carcinoma a cellule renali avanzato, in pazienti naive-al-trattamento con carcinoma a cellule renali avanzato.

Lo studio JAVELIN Renal 100 è uno studio di fase 1b,in aperto ,multicentrico, in corso, condotto in 14 Centri negli Stati Uniti, nel Regno Unito e in Giappone.
I pazienti eleggibili avevano un'età uguale o superiore a 18 anni ( 20 o più anni in Giappone ) e presentavano carcinoma a cellule renali avanzato istologicamente o citologicamente confermato con componente a cellule chiare, aspettativa di vita di almeno 3 mesi, ECOG performance status di 1 o meno, senza precedente trattamento sistemico per carcinoma a cellule renali avanzato e con un tumore primario asportato.

I pazienti arruolati nella fase di individuazione della dose hanno ricevuto 5 mg di Axitinib per via orale due volte al giorno per 7 giorni, seguiti da una terapia di combinazione con 10 mg/kg di Avelumab per via endovenosa ogni 2 settimane e 5 mg di Axitinib per via orale due volte al giorno.

Sulla base dei dati di farmacocinetica della fase di individuazione della dose, 10 pazienti aggiuntivi sono stati arruolati nella fase di espansione della dose e assegnati a questo regime.
Gli altri pazienti nella fase di espansione della dose hanno iniziato direttamente ad assumere una terapia di combinazione.

L'endpoint primario era rappresentato da tossicità dose-limitante nelle prime 4 settimane ( 2 cicli ) di trattamento con Avelumab più Axitinib.
Le analisi di sicurezza e di attività antitumorale sono state effettuate in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Avelumab o Axitinib.

Tra il 2015 e il 2016, sono stati arruolati sei pazienti nella fase di individuazione della dose e 49 nella fase di espansione della dose dello studio.
Tra i 6 pazienti trattati durante la fase di individuazione della dose è stata riportata una tossicità dose-limitante della proteinuria di grado 3 dovuta ad Axitinib.

Alla data di cut-off ( 2017 ), 6 ( 100% ) su 6 pazienti nella fase di individuazione della dose e 26 ( 53% ) su 49 pazienti nella fase di espansione della dose avevano risposte obiettive confermate ( 32 di tutti i 55 pazienti, 58% ).

32 pazienti su 55 ( 58% ) hanno presentato eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o peggiore, il più frequente dei quali era l'ipertensione in 16 ( 29% ) pazienti e l’aumento delle concentrazioni di alanina aminotransferasi, amilasi e lipasi e la sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare in 4 ( 7% ) pazienti ciascuna.

6 ( 11% ) su 55 pazienti sono deceduti prima del cutoff dei dati, 5 ( 9% ) a causa della progressione della malattia e 1 ( 2% ) a causa di miocardite autoimmune correlata al trattamento.

Al termine della fase di individuazione della dose, la dose massima tollerata stabilita per la combinazione è stata di Avelumab 10 mg/kg ogni 2 settimane e Axitinib 5 mg 2 volte al giorno.

Il profilo di sicurezza della combinazione di Avelumab più Axitinib in pazienti naive al trattamento con carcinoma a cellule renali avanzato è apparso essere gestibile e coerente con quello di ogni singolo farmaco, e i dati preliminari sull'attività antitumorale sono incoraggianti.
Uno studio di fase 3 sta valutando Avelumab e Axitinib rispetto alla monoterapia con Sunitinib. ( Xagena2018 )

Choueiri TK et al, Lancet Oncol 2018; 19: 451-460

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